193333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oxazolinok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

193333

8

Analízis

a bázis mólsúlya

só

(HC1)

C%

Számított H% N%

C%

Talált

H%

N%

15.

206.24

136

54.44

6.23

11 .54

54.35

6.31

11 .38

16.

206.24

162

54.44

6.23

11 .54

54.61

6.37

11.32

17.

236.27

173

52.85

6.28

10.27

52.60

6.33

10.09

18.

215.25

202

61 .53

5.53

15.38

61 .36

5.46

15.24

19.

275.14

200

42.4

4.2

8.99

42.22

4.25

8.99

20.

192.22

164

52,52

5.73

12.25

52.35

5.86

12.26

21 .

202.21

210

22.

245.11

172

42.66

3.94

9.95

42.80

4.05

9.87

23.

210.66

126

48.60

4.89

11.34

48.45

4.99

11.33

24.

210.66

129

48.60

4.89

11.34

48.45

4.99

11.33

25.

142

25.

77 (3)

(1) fumarát

(2) hidrobromid

(3) bázis

Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagainak előállítása:

Optikailag aktív 3-(orto-klórfenil)-2-amino-propanol-1

A lépés: acilezés 30

60 g (0,3 mól) 3-(orto-klórfenil)-alanint szuszpendálunk 1000 ml tetrahidrofuránban, és az egész elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük ecetsav-anhid- 35 riddel. Ezután 76 ml vizet adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 63,3 g fehér csapadékot különíthetünk el szűréssel. A termék elég tiszta ahhoz, hogy a szintézis következő lépésében felhasználjuk. 40 Op.; 102°C. Kitermelés: 85%.

B lépés: észterezés

Az A lépésben kapott aminosav 5,4 g-ját (0,022 mól) 0,5 ml szénsavat tartalmazó 50 ml metanolban oldjuk. Az egész elegyet reflux- 45 -feltét alatt forraljuk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az oldatot vákuumban pároljuk be, és éterrel extraháljuk. Nátrium-hidroxiddal és vízzel való mosás után az oldószert ledesztilláljuk. 4,5 g olajos maradékot kapunk.

Az IR és NMR spektrum a termék várt szerkezetének megfelelő. Kitermelés: 83,3%.

55

C lépés: enzimatikus hidrolízis

A B lépésben kapott amidóészter 49 g-ját 1000 ml pH=7,8-ra állított vízben szuszpendáljuk. 500 mg subtilisint adunk hozzá erős keverés közben. A pH-t 7,5 értéken tartjuk kismennyiségű 0,2 n nátrium-hidroxid-oldat hoz- 60 záadásával. Két óra elteltével a pH állandósul.

Az észtert metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 1-re állítjuk be. Kénsav hozzáadásával, majd etil-acetáttal extrajjáljuk. 20 g 3-(o-klór-fenil)-2-acetamido-propionsav és 65

20 g 3-(o-klór-fenil)-2-acetamido-propionsav-metil keletkezik. Kitermelés: 87%.

Az IR és NMR spektrum alapján a vegyületek szerkezete azonos a várttal, észter: [a]D=-(-16,6° sav: [<x]D=—11,5°

D lépés: hidrolízis

A C lépésben kapott amidosavat és amidoésztert együtt hidrolizáljuk 1 órán keresztül reflux-feltét alatt 5 n sósav-oldatban. Lehűtés után az elválasztott csapadékot kismennyiségű vízzel mossuk, majd ammóniával vesszük fel, hogy felszabadítsuk a bázist. Az így kapott csapadékot vízzel mossuk. A kitermelés az.elméletinek megfelelő.

E, lépés: redukció

500 ml előzetesen vízmentesített tetrahidrofurán és 6,45 g lítium-alumínium-hidrid szuszpenziójához a D lépésben kapott termék 15,9 g-ját (0,084 mól) adjuk, majd a reakcióe’egyet 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. Lehűtés után a reagenst vízben oldott nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el. A csapadékot leszűrjük, és többször metanollal mossuk. Az oldószer lehajtása és a maradék savval és bázissal való kezelése útján a kapott aminoalkohol elég tiszta ahhoz, hogy a továbbiakban felhasználjuk.

Jobbra forgató izomer: [a]©°=-|-18° balra forgató izomer: [a]^0=—15,15°

A 4- [(2-klór-fenil)-metil] -2-amino-oxazolin optikailag aktív izomerjeinek előállítása:

A ciklizációt brómcián segítségével hajtottuk végre, mint azt a korábbiakban leírtuk.

A kapott oxazolin-származékok következő adatokkal rendelkeznek: jobbra forgató izomer: [a]|0=-)-0,85° balra forgató izomer: [a]£°=—1°

5