193333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oxazolinok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193333 zása esetén a ß-poszt szinaptikus receptorok száma igen gyorsan csökken (kb. 1 nap alatt). Ez a jelenség igen fontos szerepet játszik különösen a humán terápiában alkalmazott antidepresszáns szerek esetén, hiszen így ezek hatása jelentősen gyorsabban érzékelhető. Így egy olyan vegyület, amely a2-blokkoló és antidepresszív hatással is rendelkezik, sokkal gyorsabb és hatékonyabb hatást eredményez depressziós betegségek kezelése esetén. A íarmaKblógiai tulajdonságuk következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók antidepresszánsként vagy magas vérnyomás kezelésére. Gyógyászati célokból gyógyászati készítmények formájában alkalmazzák őket, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák egy iners, nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverve. A készítményeket előnyösen parenterális, orális vagy rektális úton adagolhatjuk. Az ilyen alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítményekként a tablettákat, a bevonatot tartalmazó tablettákat, pirulákat, kapszulákat, puha zselatinkapszulákat, az iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, ampullákat, multidózisú üvegcséket, fiolákat, liofilizált készítményeket vagy kúpokat említhetjük. A megfelelő dózis a kezelés módjától, a gyógyítandó betegségtől, a beteg korától és tömegétől, a betegség hosszától, és néhány esetben az (I) általános képletű vegyület természetétől függően széles határok között változhat. Általában a dózisegység ember esetén 0,1 mg—250 mg, a napi dózis 0,1—500 mg között változhat. A (II) általános képletű aminosavakat, melyeket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazunk, a megfelelő aldehidekből állíthatjuk elő a Strecker reakció körülményei között. Az így kapott cianoamint aminosavvá hidrolizáljuk, majd észterezzük (R. Sola és társai, Tetrahedron Letters 14 (1983) 1501). Az etil-3-benziloxi-2-amino-propionátot etil-dibróm-propionátból kiindulva is előállíthatjuk W. Grassman [Chem. Bér. 91 (1958) 538] módszere szerint. Az etil-2- (benzofuranil-3)-2-amino-acetát új vegyület. Benzofurán-3-il-karboxaldehidet alkalmazva kiindulási anyagként ugyanilyen eljárással állíthatjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. I. példa A lépés 3-benziloxi-2-amino-propanol-l 100 ml vízmentes etil-éterben oldott 5 g (2,2millimól) etil-3-benziloxi-2-amino-propa-3 noáthoz 1,7 g (4,4 millimól) lítium-alumínium-hidridet adunk argongáz-bevezetés közben. Miután a reakcióelegyet két órát keverjük szobahőmérsékleten, 10 g vízben szuszpendált nátrium-szulfátot adunk részletekben hozzá. A kapott elegyet leszűrjük, majd a csapadékot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vízzel kétszer mossuk, majd megszárítjuk-. Az oldószer lepárlása után 3,69 g amino-alkoholt kapunk. Kitermelés: 91%. B lépés 4-(benziloxi-metil)-2-amino-oxazolin Az A lépésben kapott amino-alkohol 3,69 gját 500 ml vízmentes metanolban oldjuk, és ehhez az oldathoz 3,3 g (4 millimól) vízmentes nátrium-acetátot adunk. A kapott szuszpenzióhoz argongáz bevezetése közben 2,2 g (2,2 millimól) előzetesen 6 ml vízmentes metanolban oldott bróm-ciánt adunk cseppenkent. Az egész elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban vesszük fel, majd a szerves oldatot 10 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 1,95 g 2-amino-4-(benziloxi-metil)-oxazolint kapunk. Kitermelés: 46%. Ennek az amino-oxazolinnak a hidroklorid;át éterben oldott sósav segítségével állíthatjuk elő. Az IR és NMR spektrum alapján megállapítottuk, hogy a helyettesítő a 4-es, és nem az 5-ös helyzetben van. Elemanalízis a CMHl402N2 képlet alapján: számított: C%=54,44, H%=6,23, N% = 11,54;-alált: C%=54,56, H%=6,12, N% = 11,42. A hidroklorid olvadáspontja: 128°C. A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítottuk elő. 2. példa 4-(fenoxi-metil)-2-amino-oxazoIin A bázis móltömege: 192,22 A hidrobromid olvadáspontja: 160°C. Elemanalízis a C10H12O2N2 képlet alapján (M= 192,22): számított: C% =43,97, H%=4*,78, N%=10,25; Talált: C%=43,78, H%=4,80, N%= 10,26. 3. példa 4-(2-klór-fenoxi-metil)-2-amino-oxazolin A bázis móltömege: 226,66 A fumarát-só olvadáspontja: 172°C Elemanalízis a C10HnClO2N2 képlet alapján (M=226,66) számított: C%=49,06, H%=4,41, N%=8,17; ‘alált: C%=49,23, H%=4,50, N %=8,27. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
