193333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-oxazolinok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! 2-amino-oxazolin-származékok, gyógyászatiig alkalmas sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek antidepresszáns és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.

A képletben

A jelentése (a), (b) vagy (c) általános képlett! csoport, ahol

Z jelentése hidrogén-, halogénatom,

rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxi-csoport,

p jelentése 1 vagy 2,

n 0 vagy 1, ha X jelentése oxigénatom, különben 0,

X jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy metilén-csoport,vagy közvetlen szén-szén kötés.

A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászatiig alkalmas sói, racém, illetve optikaiig aktív formái is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Mivel az (I) általános képletü vegyületek legalább egy királis szénatomot tartalmaznak, racém vagy optikaiig aktív formában állíthatók elő.

Az (I) általános képletü vegyületeket egy ásványi vagy szerves sav, előnyösen egy gyógyászatiig alkalmas sav segítségével savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sók közé a hidroklorid, hidrobromid, hidrogén-jodid, szulfátok, nitrát, foszfát, szulfit, acetát, butirát, kaproát, szuberát, szukcinát, tartarát, itakonát, glutamát, aszpartát, benzoát, tri-metoxi-benzoát, szalíci lát, niflumát, flufenomát, mefenamát, nikotinát, izonikotinát, bénzolszulfonát, metánszulfonát, etánszulfonát, izotionát, p-toluolszulfonát, naftalinszulfonát, glükóz-l-foszfát, glükóz-1,6-difoszfát, stb. tartoznak.

A gyógyászati célokra nem alkalmas savaddíciós sók izoláláskor, tisztításhoz vagy rezolválásra használhatók.

Ezekre példaként a perklórsavas, hidrogén-jodidos, hidrogén-bromidos, vanádiumsavas, krómsavas, sztrichninsavas, d-krizantémsavas, indolil-3-ecetsavas, diklórfenoxi-vajsavas, vagy citrakonsavas sókat említhetjük.

A leírás során rövidszénláncú alkilcsoporton 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, izopropil-, szek-butil-, t-butil-csoportot.

A halogénatomok közül előnyösen a fluort vagy klórt említhetjük. Azonban a bróm- vagy jódtartalmú vegyületek is értékesek.

Amikor A jelentése (b) vagy (c) általános képletü csoport, az (I) általános képletü vegyület egy (I£1) általános képletü indol-vegyület vagy egy (I£2) általános képletü benzofurán-származék.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü amino-származékot — mely képletben A jelentése a fentiekben megadott, R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, — egy alkálifém-ve- 2

1

gyes hidrid segítségével egy (III) általános képletü amino-alkanollá alakítunk, majd az így kapott vegyületet egy cián-halogeniddel egy bázikus reagens jelenlétében (I) általános képletü vegyületté alakítjuk át.

Az (I) általános képletü vegyületeket egy ásványi vagy szerves sav hozzáadásával sóvá alakíthatjuk, vagy egy optikaiig aktív szerves sav hozzáadásával rezolválhatjuk, és a kapott optikaiig aktív sót az elegyből kinyerhetjük.

Az optikaiig aktív (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként egy előzetesen rezolvált (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő körülmények között hajthatjuk végre:

1) alkálifém-vegyes hidridként nátriumvagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk;

2) a redukciót egy oxigéntartalmú oldószerben, például egy egyenesszénláncú vagy ciklikus éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk

végre;

3) cián-halogenidként bróm-ciánt alkalmazunk,

4) bázikus reagensként egy alkálifém-acetátot, előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk.

Ha az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy kiindulási anyagként egy optikaiig aktív (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, akkor ezt a kiindulási anyagot egy (V) általános képletü acil-származék enzimatikus hidrolízisével állíthatjuk elő. Az (V) általános képletben

R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és Ac jelentése 1 —10 szénatomos karbonsavból

származó acilcsoport.

Az optikaiig aktív savat a reakció végén az elegyből eltávolítjuk.

Az (1) általános képletü vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, antidepresszáns, vérnyomáscsökkentő és növelő, és vaszkulár-analeptikus tulajdonságuk van. A szerkezetüktől függően a2-blokkoló vagy a2-agonista hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek azért tarthatnak különös érdeklődésre számot, mivel néhány közülük már igen alacsony dózisban (100—500 mcg/kg a IV módszer szerint altatott kutyák esetén) tiszta <z2-blokkoló hatást mutat. Ezt a hatást a dopamin elsődleges érösszehúzó hatásának visszaszorításával bizonyítottuk, miközben a másodlagos értágító hatást a vegyületek nem befolyásolták (bifázisos hatás). Ez a típusú hatás a yohimbin hatásához hasonlítható. Más (I) általános képletű vegyületek a2-agonisták és a tulajdonságaik a klonidinéhoz hasonlítanak.

A közelmúltban megjelent cikk szerint (J.A. Scott és E.T. Crews, J. P. Exp. Th. 224 (1982) 640] egy antidepresszáns és egy a2- blokkoló hatású vegyület együttes alkalma2

193333

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65