193329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-szubsztituált-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)benzamidek előállítására
193329 A találmány tárgya eljárás új N-(l-szubsztituált-4,5-dihidro-lH-pirazol-4-il)benzamidok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények melegvérű állatoknál gasztrokinetikus, valamint hányás/émelygés elleni aktivitást mutatnak, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű N-( 1 -szubsztituált-4,5- -dihidro-lH-pirazol-4-il) -benzamidok újak, azokat a szakirodalom még nem írta le. A találmány szerinti eljárásnál használt N - ( l,2-diszubsztituált-4-pirazolidinil) -benzamid kiindulási anyagokat a 4 207 327 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A szóbanforgó vegyületek egyike, nevezetesen a 4-amino-5-klór-N-(l-etil-4,5-dihidro-lH-pirazol-4-il)-2-metoxi-benzamid a 4-amino-5- -klór-N- (l,2-dietil-4-pirazolidinil) -2-metoxi-benzamiddal kezelt állatok vérében és excrementumaiban — mint az a leírásból kiderül — metabolitként jelentkezik. A találmány szerinti eljárással olyan N-(l-szubsztituált-4,5-dihidro-lH-pirazol-4-il) - -benzamidok állíthatók elő, melyek (I) általános képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése aminocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 3. Az alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, maximum 4 szénatomos csoport, így metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport vagy butilcsoport. A halo- vagy halogén kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. A találmány szerinti eljárás ismertetésénél használt védett-aminocsoport kifejezésen a molekula benzamid részén levő acetil-aminovagy benzoil-amino-csoportot értünk. A gyomorkiürítő aktivitást Droppleman, D., Gregory, R. és Alphin, R., J. Pharmacological Methods 4 (3), 227—30 (1980) közleményben ismertetett módszerrel mértük oly módon, hogy egy étkezésnél 10 kísérleti patkány gyomorkiürítésének sebességét kezeletlen kontrollcsoportok gyomorkiürítési sebességével hasonlítottuk össze. Az 1. példa szerinti, különösen értékes vegyület aktivitását az intraperitoneálisan 10,0 mg/kg mennyiségben adagolt anyag által kiváltott 42%-os gyomorürítés növekedésen mérhető le, melyet 60 perccel a kísérleti állatok etetése után, Student t-teszttel határoztunk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hányás/émelygés elleni tulajdonságait a Chen és Enxor. J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245—250 (1950) és Leonard, A. és munkatársai, J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339—345 (1966) közlemény szerinti eljárással vizsgáltuk. I 2 A találmány tárgya tehát eljárás N-(l-helyettesített-4,5-dihidro-lH-pirazol-4-il) - -benzamidok előállítására. A találmány tárgya toyábbá eljárás hányás/émelygés elleni, valamint gyomorürítés szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely N-(l,2-diszubsztituált-4-pirazolidinil)-benzamidot különböző oxidálószerek, így oxigén, mangán-dioxid vagy nátrium-metaperjodát felhasználásával oxidálhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapszik, hogy a nátrium-hipoklorit erre a célra kiváló oxidálószernek mutatkozik, de az oxidációs eljárás során más alkálifém vagy alkáli-földfém hipokloritot is alkalmazhatunk. A reakciót az A-reakcióvázlat mutatja, ahol a vegyületekben R, R) és n jelentése az (I) általános képletben megadott. Az oxidációt valamely poláros, protonikus oldószerben, így valamely rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropil-alkoholban végezzük. A reakció hőmérséklete legalább 0°C, de —30°C-nál alacsonyabb érték nem lehet. A —20°C hőmérséklet optimális, és ezért a reakciót —10 és —30°C között, előnyösen —20°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során előnyösen alkalmazott oxidálószer a nátrium- és a kálcium-hipoklorit, melyet híg vizes oldat, vagy zagy formában adagolunk. A reakcióterméket önmagában ismert módon különítjük el, például extrakcióval, megfelelő nem poláros oldószert alkalmazva, vagy oszlop-kromatográfiával, és a kapott anyagot bekoncentráljuk, a koncentrátumot alkalmas oldószerrel mossuk, és kívánt esetben átkristályosítjuk. Az R, helyén nitrocsoportot vagy védett aminocsoportot tartalmazó vegyületek esetén a nitrocsoport katalitikus redukciójával, illetve a védőcsoportnak gyengén savas körülmények között végzett hidrolízisével az R, helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatok. Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Ám jelentése aminocsoport. Találmányunkat az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 4-Amino-5-klór-N-(l-etil-4,5-dihidro-l H-pirazol-4-il)-2-metoxi-benzamid előállítása 8,90 g (0,020 mól) 4-amino-5-klór-N-(l,2- -dietil-4-pirozolidinil) -2-metoxi-benzárnid-szukcinát 400 ml reagens tisztaságú metanolban készített oldatához, —20°C hőmérsék-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
