193329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-szubsztituált-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)benzamidek előállítására
létén, nitrogén atmoszférában, cseppenként, 20 perc alatt, 80 ml 5%-os vizes nátrium-hipokloritot adunk oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét —20°C értéken tartjuk. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter kloroformmal hígítjuk. A hígított keveréket 500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket először oszlopkromatográfiás úton szilikagél oszlopon etil-acetát(hexán)metanol 4,5:4,5:1 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk. A további tisztítást nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végezzük, a fenti oldószerrendszereket használva eluálószerként. Bepárlás után a maradékot hideg dietil-éterrel tritúrálva 1,90 g (32,0%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 132,5— 134°C. Elemanalízis a C13H17N402C1 képletre: számított: C 52,61; H 5,78; N 18,87; mért: C 51,98; H 5,61; N 18,40. 2. példa 4-Amino-5-klór-N-(4,5-dihidro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-metoxi-benzamid előállítása 1,44 g (0,00482 mól) 4-amino-5-klór-2--metoxi-N- ( 1,2-dimetil-4-pirazolidinil) -benzamid 100 ml metanolban készített oldatához —30°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, cseppenként 10,5 ml (0,007 mól) 5%-os vizes nátrium-hipokloritot adunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután lassan 0°C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, az elegyet 250 ml kloroformmal hígítjuk és 100 ml víz és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon szűrjük és etil-acetát(hexán) metanol 4,5: :4,5:1 arányú oldószerelegy rendszerrel eluáljuk. A szűrletet bepároljuk és a párlási maradékot hideg dietil-éterrel tritúrálva 0,58 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában. Olvadáspont: 173—175°C. Elemanalízis a C12H15N402C1 képletre: számított: C 50J)7; H 5,35; N 19,82; mért: C 50,82; H 5,39; N 19,58. 3. példa N-(4,5-dihidro-l-etíl-lH-pirazol-4-il)-3,4,5- -trimetoxi-benzamid előállítása A 2. példa szerint eljárva N-( 1,2-dietil-4-pirazolidinil)-3,4,5-trimetoxi-benzamidot nátrium-hipoklorittal reagáltatunk és a kapott terméket elkülönítjük. A hányás és gyomorürítés szabályozása melegvérű emlősöknél — beleértve az embert is — a találmány szerinti készítmények, 3 közelebbről (l) általános képletű N-(l-helyettesített-4,5-dihidro-lH-pirazol-4-il) - -benzamidok, előnyösen az (la) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítmények adagolásával történik. A készítményt orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy parenterálisan, kívánt esetben ismételt dózisban, kívánt válasz eléréséig adagoljuk. A napi dózis 20—300 mg, előnyösen 10—50 mg hatóanyag. A találmány szerinti hányás elleni és gyomorürítő hatású gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek legalább egyikét, előnyösen az (la) általános képletü vegyületek egyikét tartalmazzák hatóanyagként. A gyógyszerkészítmények dózisegységenként 5,0—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények előnyösen 10—100 mg aktív anyagot, különösen előnyösen 10—50 mg aktív anyagot tartalmaznak dózisegységenként. A találmány szerinti szerek orális, parenterális, szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy intravénás adagolásra alkalmasak. Orális adagolás esetén például elixíreket, kapszulákat, tablettákat vagy drazsékat alkalmazunk, melyek a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyagokat tartalmaznak. Szilárd vivőanyagok és tablettázási, valamint kapszulázási excipiensek, például a laktóz, a cukor, a burgonya és kukorica keményítő, a talkum,a zselatin, az agar, a pektin vagy acácía, a sztearinsav és a kovasav, a magnézium-sztearát, a terra alba és a polivinil-pirrolidon. Parenterális adagolásra alkalmazható vivőanyag vagy excipiens valamely steril parenterális adagolásra alkalmas folyadék, mint a víz vagy arachia-olaj. A fentieknek megfelelően nagyon fontos előírás, hogy a dózisformák a megfelelő hatóanyagot tartalmazzák. A pontos egyéni dózis, továbbá a napi dózis értéket az orvos vagy az állatorvos határozza meg. Patkányokon a metoclopramiddal összehasonlítva végzett farmakológiai vizsgálatok alapján ki lehet számítani, hogy egy adott hányáselleni vagy gyomorürítési hatás elérésére a találmány szerinti készítményből mennyit kell a betegnek adagolni. 4 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű N- ( l-helyettesített-4,5-dihidro-1 H-pirazol-4-il) - -benzamid-származékok — ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése azonos vagy egymástól eltérő, mégpedig aminocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 3, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és R, jelentése a fenti vagy annak 3 193329 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
