193323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
3 193323 4 A III általános képletű vegyületet ezután redukáljuk. A redukciót célszerűen valamely komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifém- [tetrahidrido-borát III]-tál végezzük. A kapott II általános képletű vegyület transzkonfigurációjú a IV II átalakítás folyamán tehát a cisz-izomer is átfordul transz-helyzetbe. A II általános képletű vegyületből ezután az R védőcsoportot oxidációval eltávolítjuk. R lényegében egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil- vagy fenilcsoport lehet. A dimetoxi-benzilcsoport peroxidiszulfát típusú oxidálószerrel, a metoxi-fenilcsoport cérium (IV) só és sav együttes alkalmazásával távolítható el. Az oxidáció után la és Ib képletű diasztereomerek keverékét kapjuk, melyet kinyerünk, vagy előnyösen az la képletű diasztereomer főtömegét szelektív kristályosítással izoláljuk. A kristályosítás előnyösen diklór-metánban hajtható végre. A kristályosítási anyalúgban la és Ib diasztereomerek keveréke marad, melyeket szétkromatografálással választhatunk el. Az la és Ib képletű vegyületek racemátok. A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1 példa 34,8 g (0,0918 mol) cisz- és transz-etil- [1- (2,4-dimetoxi-benzil) -3- (2-metil-1,3- -dioxolán-2-il) -4-oxo-2-azetidinkarboxiIát) keveréket 50 ml piridinben oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 3,67 g (0,0918 mol) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatát. Ez elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vizet adunk az oldathoz és háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist tömény vizes sósav-oldattal pH = 1-ig savanyítjuk, majd háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 28,7 g (89%) transz- és cisz-1-- (2,4-dimetoxi-benzil) -3- (2-metil-l,3-dioxolan-2-il) -4-oxo-2-azetidin-karbonsav keveréke. 2. példa a) 28,7 g (0,816 mol) az 1. példa szerint előállított cisz-, és transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil) -3-(2-metil-l ,3-dioxalan-2-il) -4-oxo-2- -azetidin-karbonsav keveréket 290 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 13,6 ml (0,097 mól) trietil-amint, majd jéghűtés közben 9,5 ml (0,097 mól) etil-(klór-formiátot) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet — 150°C- ra hűtjük, 20 percig keverjük, és a kivált trietil-amin-sót argon gáz atmoszférában kiszűrjük. A szűrlethez 370 ml hideg dietil-éterben oldott diazometánt adunk, melyet 36,75 g (0,245 mol) N-metil-N-nitrozo-karbamidból állítottunk elő. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd két óra elteltével vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatografáljuk. (Adszorbens: 400 g Kieselgel G, eluálószer: diklór-metán és aceton 10:1 arányú elegye.) Kitermelés: 16,3 g (53,3%) cisz- és transz-4-(diazo-acetil) -1- (2,4-dimetoxi-benzil) -3- (2-metil-l ,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon keveréke. IR (film): 2900, 2110, 1760 cm"1 b) A 2a) példa termékét 800 ml peroxid-mentes tetrahidrofurán és 320 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot 8 részletben pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz merülőlámpával (HPK 125) argon atmoszférában a kiindulási anyag elfogyásáig besugározzuk. Az egyesített reakcióelegyeket 300 ml térfogatra bepároljuk, vízzel 1200 mire hígítjuk és kb. 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósav-oldattal pH 2-re savanyítjuk, és a savas oldatot háromszor 160 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot izzított magnézium-s/ulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet 50 ml térfogatra bepároljuk. A betöményített oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 60 ml éterben 6,0 g N-nitrozo-N-metil-karbamidból felszabadított diazometánt adagolunk. A nitrogén-fejlődés megszűnése után a diazometán felesleget ecetsavval elbontjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Kitermelés: 11,2 g (68%) cisz- és transz-metil- [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2- -metil-1,3- dioxolan-2-il) -4-OXO-2- -azetidinacetát] keveréke. IR (film): 3000—2840, 1750, 1720 (váll) cm"1 c) A 2b) példa termékét 250 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz jeges-vizes külső hűtés közben 5 ml (0,056 mól) 70%-os vizes perklórsavat adunk. Az elegyet 1-órán át jeges hűtés közben keverjük, majd 5,22 g (0,062 mol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és további 5 percig keverjük. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml absz. metanolt, majd keverés és jeges-vizes hűtés közben 0,92 g (24,5 mol) nátrium-[tetrahidrido- borát/III/] -ot adunk. Az elegyet 1 órán át jeges-vizes hűtés közben keverjük, majd ecetsavval pH 7-re savanyítjuk és végül bepároljuk. A maradékból 200 ml diklór-metánnal szuszpenziót készítünk, melyet kétszer 25 ml vízzel, majd 25 ml telített vizes konyhasó-oldattal kirázunk. A szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szűrés után bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk. (Adszorbens: Kieselgel G, eluálószer: diklórmetán és aceton 10:1 arányú elegye; 200 kPa.) Kitermelés: 6,1 g (54%) metil-{l-(2,4-dimetoxi-benzil) -3(SR) - [1 (RS és SR) -3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
