193323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
193323 i A találmány tárgya új eljárás az la és/vagy 1b képletű azetidinon-származékok előállítására. Az la és Ib képletű transz-konfigurációjú vegyületek egymás diasztereomerjei, amelyek a hidroxil-csoport térállásában különböznek egymástól. Diasztereorr .ren itt, és a továbbiakban mindenütt a kérdéses diasztereomerek racém módosulatait értjük. Az la képletű diasztereomert, a kérdéses hidrogénatomokat már megfelelő térállásban tartalmazó piranon-származékokból, az Ib képletű diasztereomert pedig az la képletű diasztereomer átizomerizálásával állították elő, majd azt thienamicynné alakították (EP 62 840), mely ismert széles hatásspektrumú antibiotikum. Az la és Ib képletű diasztereomerekkel analóg szerkezetű vegyületeket (azetidinon-ecetsav-benzhidril-észtereket) diasztereomer-keverék formájában állítottak elő transz-konfigurációjú azetidinon-vázas elővegyületekből (2218/83 l.sz. magyar szabadalmi leírás = BE 899.936). Kísérleteink során azt találtuk, hogy a cisz- és transz-izomerek keverékéből álló IV általános képletű azetidinon-származékokból — ahol R oxidativ úton eltávolítható védőcsoportként egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil- vagy fenil-csoportot jelent — savas kezelés, majd redukció útján kizárólag transz-konfigurációjú II általános képletű vegyületeket kapunk. Azt találtuk továbbá, hogy ha ezt követően az R védőcsoportot eltávolítjuk, akkor a kapott diasztereomer-keverékből (la és Ib) az la képletű diasztereomer szelektíven kikristályosítható. Ennek a megoldásnak a 62.840 sz. európai szabadalmi leírásban leírt eljáráshoz képest az az előnye, hogy az azetidinon-elővegyületeket nem kell a szintézis folyamán egy, a kérdéses szubsztituenseket megfelelő konfigurációban tartalmazó piranon-származékká alakítani, majd abból a megfelelő azetidinont előállítani, mert a jelen eljárás lehetőséget ad arra, hogy azetidinon-származék formájában oldjuk meg a megfelelő konfiguráció kialakítását. A 2218/83 sz. magyar bejelentésben ismertetett analóg szerkezetű vegyületek esetében ugyanez a szelektív kristályosítással történő szétválasztás nem megy, ott a diasztereomer-keverék komponenseinek szétválasztására csak kromatográfiás úton van meg a lehetőség. A találmány tárgya tehát eljárás la és/vagy Ib képletű azetidinon-származékok előállítására, oly módon, hogy a,) egy IV általános képletű vegyületet, mely cisz- és transz-izomerek keveréke — ebben a képletben R oxidativ úton eltávolítható védőcsoportként egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzil- vagy fenil - -csoportot jelent — valamely savval kezelünk, és a kapott III általános képletű vegyületet redukáljuk, és a kapott II 1 általános képletű diasztereomer vegyületpárról — a III és II általános képletben R jelentése a IV általános képletnél megadottal egyező — az R védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, és a kapott la és Ib képletű diasztereomerek keverékét kinyerjük, vagy kívánt esetben az la képletű komponenst szelektív kristályosítással az Ib komponenstől elválasztjuk, vagy a2) egy III általános képletű vegyületet redukálunk, és a kapott II általános képletű diasztereomer vegyületpárról — a III és II általános képletekben R jelentése a IV általános képletnél megadottal egyező — az R védőcsoportot oxidációval lehasítjuk, és a kapott la és Ib képletű diasztereomerek keverékét kinyerjük, vagy kívánt esetben az la képletű komponenst szelektív kristályosítással az lb komponenstől elválasztjuk, vagy a3) egy II általános képletű diasztereomer vegyületpárról az R védőcsoportot lehasítjuk és a kapott la és Ib képletű diasztereomerek keverékét kinyerjük, vagy kívánt esetben az la képletű komponenst szelektív kristályosítással az Ib képletű komponenstől elválasztjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a IV általános képletű cisz-transz-izomerkeverékből indulunk ki, melyet a következőképpen állíthatunk elő: Egy VII általános képletű cisz-transz-izomerkeveréket, melyet a 180.608 számú magyar (= US 4.434.099) szabada.mi leírás ismertet, elhidrolizálunk. A kapott VI általános képletű azetidinon-karbonsav-izomerkeveréket ezután valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazo-metánnal reagáltatjuk. Az így kapott V átalános képletű diazo-keton-izomerkeverékkei ezután víz jelenlétében diazoketon-átrendeződést végzünk és a keletkezett azetidinon-ecetsav-származékokat diazo-metánnal IV általános képletű cisz-transz-izomerkeverékké alakítjuk. A VII, VI és V átalános képletekben R jelentése oxidativ úton eltávolítható védőcsoport. A VII ->VI->V->IV átalakítást részletesebben a példákban ismertetjük. A IV általános képletű vegyületekből az etilén-ketálcsoport lehasítását valamely savval végezzük. A sav lehet szulfonsav, így pl. p-toluolszulfonsav, lehet szilil-halogenid, így például nátrium-jodid és szilícium-tetraklorid elegyéből vagy nátrium-jodid és trimetil-szilícium-klorid elegyéből képződő szililhalogenid, vagy valamely ásványi sav, előnyösen perklórsav. A deketálozást valamely alkalmas szerves oldószer, előnyösen valamely keton, pl. aceton, vagy klórozott szénhidrogén és acetonitril elegyében végezhetjük. Ezután a reakcióelegyet semlegesítjük és a kapott III általános képletű vegyületet kívánt esetben kinyerjük. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
