193305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására
193305 ható. Amennyiben a felhasznált egyik (IX) általános képletű vegyületben a W szubsztituensek legalább egyike valamilyen 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy a reakcióban oldószerként előnyösen az alkalmazott észter feleslegét használjuk. A kapott (I) általános képletíí vegyületek azután savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók. Savakként például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav jöhetnek számításba. A kiindulási anyagokként használt vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok. Egy (II) általános képletíí kiindulási vegyííletet például egy megfelelő benzazepin-származéknak egy megfelelő halogénvegyülettel való reakciójával és adott esetben valamilyen megfelelő aminnal végzett ezt követő reakciójával kapunk meg. Az ehhez szükséges 3-helyzetben szubsztituálatlan megfelelő benzazepin-származékot valamilyen megfelelő vegyület ciklizálásával kapjuk, például egy (X) általános képletíí vegyület vagy egy (XI) általános képletű vegyület ciklizálásával, adott esetben katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonilcsoport például nátrium-bórhidriddel ecetsav jelenlétében végzett redukciójával (lásd 0,007.070 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) és/ /vagy például szelén-dioxiddal történő oxi- dációval. Valamilyen kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) általános képletű vegyületet pél -5 dául valamely megfelelő nitrovegyület redukciójával kapunk. Amint már az előbbiekben említettük, az (I) általános képletű új vegyületek és ezek 5 szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen csekélyek a mellékhatásaik, például csekély antimuszkarinikus ha- 10 tás mellett hosszantartó sívritmuscsökkentő, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatásuk van, ezenkívül a-blokkoló hatást is mutatnak. Példaként az l-(7,8-dimetoxi-2-oxo-l,3,4,5- 15 -tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il)-3-{N- [2-(3- -indolil) -etil] -N-metil-amino]-propán (A-vegyület) és az l-(7,8-dimetoxi-l,2-dioxo-l,3,4,5- -tetrahidro-2H-3-benzazepin-3-il) -3-{N- [2- (3- -indolil) -etil] -N-metil-amino)-propán (B-ve- 20 gyület) biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg a következők szerint: Szívritmusra gyakorolt hatás patkányokon: A vizsgálandó anyagoknak a szívritmusra gyakorolt hatását dózisonként két-két átla- 25 gosan 250—300 g súlyú patkányon vizsgáltuk. A patkányokat erre a célra pentobarbitallal (50 mg/kg intraperitonealisan és 20 mg/kg bőr alá) narkotizáltuk. A vizsgálandó anyagokat vizes oldatban injektáltuk 30 a vena jugularisba (0,1 ml/100 g). A vérnyomást az A. carotisba bekötött kanülön át mértük, és a szívfrekvenciát egy tűelektródokkal bevezetett EKG-ból (II. vagy III bevezetés) regisztráltuk. Az állatok szív- 35 frekvenciája a kontrollperiódusban 350 és 400 ütem/perc között volt. A következő táblázat az észlelt értékeket tartalmazza: 6 Anyag Dózis (mg/kg) Szivfrekvenciacsökkenés 20 perccel mérve az anyag beadása után ( item/perc) ' A 5,0-153 2,5-143 1 ,0- 99. B 5,0-128 A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati dózisokban semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak. így például az A-vegyület intravénás alkalmazásakor még 20 mg/ /kg nagyságú dózisnál sem volt egereken semmilyen toxikus mellékhatás észlelhető. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak különböző eredetű szinusztachikardiák kezelésére és isémiás szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges adagolás célszerűen naponta egyszer-kétszer 0,03—0,4 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 0,07—0,25 mg/testsúlykilogramm. Erre a célra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint szervetlen 50 vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több inert szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígítószerekkel, például kukoricakeményítővel, 55 tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinilpirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/ /polietilén-glikol eleggyel, propilénglikollal, gp (karboxi-metil)-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményített zsírral vagy ezek alkalmas elegyeivel szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, levekké vagy végbélkúpokká 65 dolgozandók fel. 4
