193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193304 reagáltatásával 3- (4-hidroxi-2-tia-butil)-indol-5-kar bonsav-metil-észter-ré alakítunk, majd SOCl2-dal vagy PBrg-dal kezelünk], és 16 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 100 ml acetonitrillel készült oldatát 12 órán keresztül 20°C-on keverjük, és a szokásos feldolgozás után nyerjük a 3- [4-(4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] - in dől-5-kar bonsav - -metil-észtert „P”)-hidrokloridot. Olvadáspontja: 202-203°C. Kitermelés: 81%. A fentiekhez hasonlóan eljárvá a megfelelő (II) és (111) általános képletű vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -butil] - -5-hidroxi-metií-indol, op.: 178°C 3- f 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrah idropiridil) -2-tiabutil j -5-hidroxi-metíl-indol, op: 118-120°C 3- [4 - (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -6-hidroxi-metil-indol, op.: 142-143°C 3- [4 - (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -5-metoxi-indol-2-karbonsav-etilészter, op: 138-140°C 2-hidroxi-metil- 3- (4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2-tia-butil]-5-metoxi-indol; op: 164- 165°C, 2- hidroxi-metil-3 - [4- (4-íenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil) 2-tia-butil]-indol, op: 159-161 °C, 3- [4- (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -4 -metoxi-indol-6-kar bonsav -met i (észter, op: 160-162°C, 3- [4- (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia- but i 1 ] -4-etoxi-karbonil-índo! 3- [4 - (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia- butil 1 -5-etoxi-karbonil-indol 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -6-etoxi-karboni 1-indol, op: 127-129°C 3- [4- (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -7-etoxi-karbonil-indol. 2. példa 2,64 g 3-(4-amino-2-tia-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észter (amelyet 3-(4-bróm-2-tia-butil)-indol-5-karbonsav-metil-észter és ftálimid-kálium reagáltatásával, majd a termék hidrolízisével állítottunk elő) és 2,15 g 1,5-diklór-3-fenil-2-pentén (amelyet 3-fenil-2-pentén-1,5-disav-dietil-észter és LiAlH4 reagáltatásával, majd a kapott termék SOCl2-dal való kezelésével állítottunk elő) keverékét 40 ml víz és 40 ml aceton elegyében 24 órán át forraljuk, és a kapott terméket a szokásos módon feldolgozzuk. A termék „P", hidroklorid, op.: 202 203°C. Kitermelés: 24%. 3. példa 23,4 g LiAlH4-et 1100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben hozzácsepegtetünk 41,6 g 3- [4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -1,4-dioxo-butil] -indol-5-karbonsav-metil-észter (op. 218°C, amelyet . 4- (5-metoxi-karbonil-3-indolil)-4-oxovajsav és 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin reagáltatásával állítottunk elő szuszpenzióját 3 liter forró THF-ban, a reakciókeveréket 1 órán át forraljuk, lehűtjük, vízzel és nátronlúggal 9 6 megbontjuk és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott termék 3 [4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -butil] -5-hidroxi-metil-indol, op.: 178°C. Kitermelés: 59%. A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő dioxo-észterekből: 3- [4-(4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -1,4-dioxo-butil]- indol-4-karbonsav-metil-észter, op: 228°C 3- [4- (4-íenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-1,4-díoxo-butil] - indol-6-karbonsav-metil-észter, op: 237°C 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -1,4-dioxo-butil] -indol-7-karbonsa v-metil-észter, op: 208°C a következő vegyületeket állítottuk elő: 3- (4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil] --4-hidroxi-metil-indol, op: 183-184°C 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -butil] --6-hidroxi-metil-indol, op: 179°C 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) - butil] --7-hidroxi-metil-indol, op: 178°C. Hasonló módon 3- [4-oxo-4- (4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridil) -butil] -indol-2-karbonsavból LiAIH4-del THF-ban még 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil] - indől-2-karbonsavat (op.: 206-208°C) állítottunk elő. 4. példa 4,51 g 1 - [4- (5-karboxi-3-ïndolí 1 ) - buti 1} - 4-fenil-piridinium-bromidot (amelyet 3-(4- -bróm-butil)-indol-5-karbonsav és 4-fenil-piridin reagáltatásával állítottunk elő) 50 ml NaOH-ban oldunk és hozzáadunk keverés közben 20 ml vízben oldott NaBH4-et és a reakciókeveréket 3 órán át 60°C-on keverjük. A szokásos feldolgozás után nyerjük a 3- [4-(4-feníl-1,2,3,6-tetrahidropiridil) - butil] - indol-5-karbonsavat, op.: 284-285°C. Kitermelés: 54%. 5. példa 35,5 g 3- {4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridd)-butil] -5-cián-indol (op.: 167°C, amelyet a megfelelő 5-íormil-vegyületből oximján keresztül állítottunk elő), 27,1 g NaOH, 520 ml víz és 420 ml dietilén-glikol-monoetil-éter keverékét 3 órán át 140°C fürdőhőmérsékleten keverjük, majd a kapott anyagot lehűtés után a szokásos módon feldolgozzuk, a kapott anyag 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) - -b itil]-indol-5-karboxamid, op.: 200-205°C. Kitermelés: 65%. A fentiekhez hasonlóan a megfelelő nítril hidrolízisével a következő vegyületeket állítottuk elő: 3- ;2- (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -etil] - -indol-5-karboxamid, 3- (3- (4-fenil -1,2,3,6-tetrah idropiridil ) -propil] - -imtol-5-karboxamíd 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) - butil] - -indol-4-karboxamid 3- [4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) - butil] -indol-6-karboxarnid, op: 226°C 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -butil] - -inco!-7-karboxamid, op: 203°C 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
