193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Az (I) általános képletű étervegyületeket, amelyekben Ind-csoport és/vagy az Ar csoport alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált, a megfelelő hidroxilszármazékká hasíthatunk. A hasítást végezhetjük dimetilszulfid-bórtribrómídos kezeléssel, toluol, éter, például tetrahidrofurán vagy dimetil-szulfoxid oldószer jelenlétében vagy piridin-7vagy anilin-hidrohalogeniddel 150—250°C-on való összeolvasztással, vagy diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban végzett reagáltatással, 0—110°C közötti hőmérsékleten. Továbbá, a COW-csoportokat ismert eljárásokkal egy másik COW csoporttá alakíthatjuk. így például az aldehidcsoportot karboxilcsoporttá oxidálhatjuk, például MnOs-dal, oldószerként például diklór-metánt alkalmazva, vagy a karboxilcsoportot is redukálhatjuk, például diizobutiTalumínium-hidriddel toluolban. A karboxilcsoportokat észterezhetjük is, így például alkoholokkal való kezeléssel savas katalizátor jelenlétében, vagy diazo-alkánokkal reagáltatva. A karbonsavakat savkloriddal kezelve (például SOCl2-dal) a megfelelő klóriddá, majd ammóniával kezelve a megfelelő savamiddá alakíthatjuk. A savamidok a karbonsavak közvetlen ammóniával vagy aminnal való kezelésével is előállíthatok. Szolvolízissel, amelyet a fentiekben már részletezett körülmények között végzünk, észterekből vagy amidokból a megfelelő karbonsavat nyerjük. Különösen előnyösen állíthatjuk elő a karbonsavakat a karbamoil-származékokból NaOH- os vagy KOH-os kezeléssel, amelyet vizes glikolos vagy glikol-éteres, például dietilénglikol-monometil- vagy etil-éteres közegben, célszerűen 50—200°C közötti "hőmérsékleten végzünk. . A COW-, így a formil-, alkoxi-karbonilvagy karboxilcsoportok redukálásával hidroxi-metil-csoportot nyerünk. Ennél a reakciónál célszerűen komplex hidridet, így például LIA1H4 -et, alkalmazunk, de az észter vagy aldehidcsoportokat a fentiekben részletezett eljárásokkal is redukálhatjuk, előnyösen az ott említett reakciókörülmények között. Fordított esetben a hidroxil-metil-csoportokat például Mn02-dal vagy Cr03-dal,vagy ezek származékával, formil- vagy karboxilcsoporttá oxidálhatjuk. Az (I) általános képletű bázisokat fiziológiásán elfogadható savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. így például felhasználhatjuk a következő savakat: szervetlen savak, például k’énsav; halogén-hídrogénsav, például sósav vagy brómhidrogénsav; foszforsavak, például orto-foszforsav; salétromsav; szulfaminsav; továbbá szerves savak, így például alifás, aliciklikus, aralifás, egy vagy több bázisú aromás vagy heterociklikus karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsa’v, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, bórkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borostyánkősav, almasav, benzoesav, szalícilsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-7 szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szuifonsav, p-íoluoiszulfonsav, naftalin-mono- vagy -diszulfonsav, lauril-kénsav. Az (l) általános képletű vegyületek sóiból a szabad vegyületet erős bázissal, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy nátrium-, vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá még az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. E készítmények a hatóanyagot, adott esetben más hatóanyaggal kombináltan, egy vagy több hordozóanyaggal, és adott esetben más segédanyaggal elkeverve tartalmazzák. E készítmények egyaránt alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Hordozóanyagként felhasználhatunk olyan szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazás esetén megfelelőek, a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba. Ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, mint például laktóz, vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin. Enterális adagolásra szekunder amenorrhoe, premenstruális szindrómák, nem-kívánatos gyermekágyi laktáció kezelésére és általában prolaktin-gátlóként, továbbá agyi zavarok, így például migrén kezelésére, valamint különösen a geriátriában az ergot-alkaloidákhoz hasonlóan, végül vérnyomáscsökkentésére is. Az ismert készítmények (például bromocriptin, dihydroergocornin) adagolásához hasonlóan a találmány szerinti készítmények a f atóanyagokat általában 0,2—500 mg, előnyösen 0,2—50 mg mennyiségben tartalmazzák egységenként. A napi adag általában 0,001 és 10 mg/testsúlykilogramm. Az alacsonyabb dózisokat, 0,2—1 mg dózisonként, 0,001 — 0 005 mg/kg) migrén kezelésénél használjuk, a többi indikáció esetében a magasabb dózisrrennyiségek jönnek számításba. A szükséges dózisokat a kezelendő pacienstől függően (kor, testsúly, általános egészségi állapot, táplálkozás, adagolások közötti intervallum, adagolás módja, gyógyszerkombináció, megbetegedés mértéke) kell megválasztani. Az orális adagolás előnyös. A következő példákban a „szokásos feldolgozási" mód alatt a következőt értjük: amenynyiben szükséges a termékhez vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elvá'asztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuf és/vagy kristályosítjuk. A ‘hőmérsékletértekeket °C-ban adjuk meg. 1. példa 38,4 g 3- (4-klór-2-tia-butil)-indol-5-kar - bonsav-metil-észter vagy 32,8 g 3-(4-bróm-2- -tia-butil ) - indol-5-karbonsav-metil-észter (amelyeket úgy állítunk elő, hogy gramin-5- -karbonsav-metil-észtert 2-merkapto-etanol 8 5 193304 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
