193303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidszármazékok előállítására
193303 nyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 308, 223 (1979)]. A találmány szerinti vegyületek glaukómaellenes hatását az intraokuláris nyomás csökkenésének mérésével lehet kimutatni, melynek során emlősállatokat, mint pl. normális tenziójú nyulakat használunk és lényegében véve a D.Ë. Potter és J.M. Rowland által leírt módszert alkalmazzuk; ennek ismertetése az Experimental Eye Research 27, 615-625 (1978) irodalmi közleményben megtalálható. Az intraokuláris (szemen belüli) nyomás csökkenését az alábbiakban leírt módon határozzuk meg: 3-4 kg testsúlyú újzélandi albino kannyulak egyik szemét a tesztvegyület steril vízzel készült oldatával, míg az ellenoldali másik szemüket kontroll céljából csupán hordozóanyaggal kezeljük. A hatóanyagot tartalmazó oldatot két különböző koncentrációjú és 50 pl térfogatú oldat alakjában alkalmazzuk, mimellett a kontrollként használt hordozóanyag mennyisége is 50 pl és ezt is két ízben alkalmazzuk. Az egyes szemek intraokuláris nyomását (Hgmm-ben) közvetlenül a kezelés előtt, majd a készítmény alkalmazása után 1, 2 és 3 óra múlva tonométerret megmérjük, majd meghatározzuk a kezelt szem és a kontrollként szolgáló szem intraokuláris nyomása közötti különbséget. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletü vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóik; a (II) általános képletben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot képvisel; Rs és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R5 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-csoport, cianocsoport, morfolinocsoport, 1-pirrolilcsoport, 2-pirrolilcsoport, fenilcsoport, 5-7 tagú cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 3-_6 szénatomos cikioa 1 ki 1 - ( 1 -4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. Különösen előnyösek a (III) általános képletü vegyületek és sóik, főleg gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik, amelyek képletében R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R7 jelentése cianocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, pirrolilcsoport, morfolinocsoport, 3-6 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-csoport vagy olyan 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely egy ciklopropilcsoporttal helyettesítve van. Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek kétféle izomer formájában létezhetnek, ezekben a ciklohexángyűrün lévő két helyettesítő egymáshoz képest vagy cisz-,vagy transz-helyzetben áll; ezen túlmenően a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetrikus szénatom a találmány szerinti vegyületekben vagy 5 4 S-, yagy R-konfigurációval rendelkezik. Az (I), (II) (III) általános képletű vegyületek ezért sztereoizomerek, így például geometriai izomerek, racemátok, tiszta enantiomerek vagy ilyenek elegyei formájában lehetnek és ezek valamennyien a jelen találmány tárgyához tartoznak. Előnyösek azok az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek, melyeknek a ciklohexángyűrű 1- és 4- helyzetében levő helyettesítők egymáshoz képest cisz-állásúak, előnyösek továbbá az olyan enantiomerek, ahol a hidroxilcsoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú. Speciális jelentőségűek az olyan (III) általános képletű vegyületek, továbbá sztereoizomerjeik és enantiomerjeik, valamint sóik, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik, amelyek képletében R3 hidrogénatom, és R7 allil-oxi-csoport, propargil-oxi-csoport, vagy ciklopropil-metoxi-csoport. Ezen belül különösen előnyösek a cisz-sztereoizomerek és az S-enantiomerek. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását az jellemzi, hogy két vegyül etet egymással reagáltatunk vagy egyeilen vegyületet ciklizalunk, mimellett az említett kiindulási vegyület(ek) a (IV) általános képletnek felelnek meg, ahol Ar, R\ R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, az X1 és X2 helyettesítők közül az egyik hidrogénatom, míg a másik egy szénsav-félszármazék acilgyöke, vagy X1 és R1 együtt, vagy X2 és R2 együtt egy =C=0 (IVa) általános képletű csoportot alkot,'amikor is az előbbi esetben X2 hidrogénatomot és R2 hidrogénatomot, illetve az utóbbi esetben X1 hidrogénatom és R1 hidrogénatom és a kapott szabad vegyületet kívánt esetben sóvá vagy egy kapott sót kívánt esetben szabad vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át. Egy (IV) általános képletű kiindulási vegyülelben, de különösen azokban, ahol R1 és R2 együtt etiléncsoportot képvisel, az X1 vagy az X2 helyettesítő mint egy szérisav-félszármazék acilgyöke például egy s/:énsav-félészter megfelelő gyökét, így valami yen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, mint például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot, továbbá egy szénsav-félhalogenid megfelelő gyökét, így valamilyen halogémkarbonil-csoportot, mint például klór-karbonil- vagy bróm-karbonil-csoportot, valamint egy szénsav-félamid megfelelő gyökét, mint például az 1 -imidazolil-karbonil-csoportot jelenti. A ,IV) általános képletű kiindulási vegyületek közül az egyik, ahol R1 és X1 együtt vagy R2 és. X2 együtt egy (IVa) általános képletű csoportot jelent, valamilyen izocianát, míg a másik kiindulási vegyület egy amin, ahol X2 vagy X1 hidrogénatom és R2 vagy R1 hidrogénatom. A gyűrűzárási reakciót valamilyen oldószer vagy hígítószer jelenlétében,vagy ilyenek használata nélkül és szükséges esetben valamilyen kondenzálószer, előnyösen egy bázi-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
