193302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfolipid készítmények és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193302 a/ A PS helyreállítja az izolált neutron membránokkal kapcsolatos ATP-áz aktivitást [Wheeler és Whittam, Nature, 449-450 /1970/; Palatini és mtsai.: Biochem. Biphys. Acta 446, 1-9 /1977/]. b/ A PS stimulálja az izolált tirozin hidroxiláz enzim aktivitását [Lloyd és Kaufmann: Biochem. Biphys. Res. Comm. 59, 1262-1269 /1974/; Raeses és mtsai.: Biochem. Pharmacol. 25, 2245-2250 /1976/1 c) A PS liposzómák sejt fúziót indukálnak [Papahadjopoulos és mtsai.: Biochem. Biophys.Acta 323, 23-42 /1973/J. A megfigyelt biokémiai hatásokon túlmenően bizonyos vizsgálatok kimutatták, hogy a PS in vivo adagolása befolyásolja az agyi metabolizmust; nagymértékben befolyásolja a dopaminerg és kolinerg rendszerek aktivitását, valószínűleg a neurotranszmitter felszabadulást szabályozó preszinaptikus mechanizmusra kifejtett hatáson keresztül. Közelebbről, Bruni és munkatársai [Nature 260, /5549/ 331-333 /1976/] leírták, hogy a PS jelentős biológiai hatást fejt ki in vivo az agyi szénhidrát metabolizmusra. A szerzők kísérleteik során mérték az agyi glükóz hematikus arány növekedését. Más foszfolipidekjcel nem lehetett ezt a hatást- előidézni. Ezt az agyi aktivitást PS in vivo injektálása után Toffano és munkatársai is igazolták [Life Sciences-, 23, 1093-1102 /1978/], akik kimutatták, hogy agyi neurotranszmitter rendszerekben a PS intravénás injekció formájában adagolva megnövelte a norepinefrin forgalom sebességét a hipotalamus?ban. Ezt a hipotalamuszra gyakorolt hatást a tirozin-hidroxiláz a szintetikus pteridin kofaktorral szembeni affinitásának növekedése [Toffano, Battistin, Neurochemistry and Clinical Neurology, 205-214 /1980/] és a cAMP növekedése kíséri. Ezek a hatások korrelálnak az agykéreg acetii-kolin (ACn) termelésének növekedésével [Casamenti és mtsai.: J. Neurochem. 32, É29-533 /1979/] altatott patkányokon vizsgálva. Az Ach szint mérése során patkányok agykérgében azt találták, hogy a PS (30 mg/kg 1/p. 10 napon keresztül) potencirozta a scopolamin muscarin-ellenes gyógyszer hatását [Mantovani és mtsai., Phospholipids in the Nervous System — 1, 165-172 /1981/j. A PS-nek-az agyi neurotranszmitter rendszerre gyakorolt hatását neuroendokrin, elektrofizfológiai és "viselkedési megfigyelések is alátámasztják. Canonicoés munkatársai [Neuroendocrinology 33, 358-362 /1981 /) leírta a PS hatását patkányok prolaktin kiválasztására. A gyógyszer, akut vagy ismételt alkalmazás során, csökkentette a plazma prolaktin szintjét, és gátolta a plazma prolaktin szintjének hullámzását, ami nőstény patkányoknál tipikusan megfigyelhető a proestrus délutánján. Másrészt, egy sor kísérlet kimutatta [Mantovani és mtsai. fenti közleménye; Toffano és 3 mtsai.: new Trends in Nutrition Lipid Research and Cardiovascular Diseases, 91-99 /1981 /], hogy az EEG görbének a scopalamin antikolinerg gyógyszerrel kiválasztott tipikus szétesését PS megelőző vagy egyidejű adagolása hatásosan antagonizálta. Ezt követően Aporti és munkatársai [Rés. Comm. Psychol. Psych. Behav. 7, 13*1 -143 (1) /1982/] az EEG vizsgálatokat kiterjesztették a szabadon mozgó patkányok implantált corticalis és subcorticalis elektródák segítségével regisztrált EEG görbéjének számítógépes analízisével. A PS akut adagolása az agykéreg szintjén a jobb és bal féltekén mért amplitúdók gyógyszer adagolása előtti arányának megfordulását idézte elő. A hatás 10 napos krónikus adagolás végén még kifejezettebbé vált. Ez a hatás korrelál egy alternálásnak nevezett tipikus, ösztönös kutató viselkedéssel, amit T-Iabirintusban helyezett patkányok mutattak. Ezt a tipikus viselkedést is megszakítja az antikolinerg hatású scopolamin. Pepeu és munkatársai [aging Br. Dementia 13, 271-274 /1980/] leírták, hogy a PS intraperitoneális (i.p.) adagolása teljesen antagonizálta a scopalaminnak a T-labirintusban mutatott spontán alternáló viselkedésre kifejtett megszüntető hatását. A közelmúltban Toffano és munkatársai [International Multidisciplinar Seminar: „Cerebral Pathology in Old Age", 2. kiadás (1983- ban sajtó alatt)] felülvizsgálták az idősebb állatokon kapott farmakológiai adatokat annak érdekében, hogy megfigyeljék a PS-nek az életkor előrehaladtával változó paraméterekre kifejtett védőhatását. A PS injektálása kedvezően befolyásolt néhány biokémiai membrán paramétert, beleértve a (Na+K*)-ATP-áz stimulációját, és a koleszterol és foszfolipid mólaránya korral összefüggő változásának antagonizmusát. Ezzel együtt a PS meggátolta a dopamin és katabolitjainak kor-függő csökkenését a patkányok striatumában és limbikus területein. Ezen felül számos tanulmány igazolta a PS kedvező hatását a tanulási és emlékezési folyamatra idős patkányoknál. Drago és Scapagnit>i Neurobiology of Aging 2, 209-213 /1981 / a PS-nek az idős patkányok conginitív funkcióira kifejtett pozitív hatásait írta lé. összefoglalva, az irodalomban ismertetett farmakológiai adatok tükrében nyilvánvaló, hogy az agyi eredetű és nagytisztaságd PS-t tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolásával várhatóan sikerek érhetők el az agy öregedési folyamatának kezelésében, ahol jól ismert a dopaminerg kontroll csökkenése. Másrészt, a PS-nek a vér koagulációjára gyakorolt hatását ismertető adatok alapján a PS adagolása következtében komoly vérzésveszéllyel kell számolni. Ez különösen hátrányos és kockázatos idős betegek esetében, akik gyakran egyébként is érrendszeri komplikációkban szenvednek. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
