193301. lajstromszámú szabadalom • Mátrix granulátum és eljárás annak előállítására
1 196 301 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagot és vizes közegben öndiszpergálódásra képes, vízben stabilis diszperziót alkotó, biológiailag lebontható, humanes állatgyógyászati célokra alkalmas amfipatikus kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására. A találmány szerint előállított kombinációk késleltetett, folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyszerek készítésére használhatók fel. A leírásban az „öndiszpergálódó” megjelölésen olyan kopolimereket értünk, amelyek vízhez adva bármely felületaktív anyag vagy más adalék hozzákeverése nélkül stabil diszperziót képeznek. Ebben az összefüggésben a „stabil” kifejezés olyan diszperziókat jelöl, amelyek a kombinációnak folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítménnyé történő formálásához szükséges idő (például 24 óra) alatt számottevő mértekben nem agglomcrálódnak vagy nem válnak ki. A 3 773 919 és 3 887 699 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biológiailag lebontható polimerek - különösen polilaktid és poli(laktid koglikolid) alkalmazását ismerteti nyújtott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítására. Bár a szabadalmi leírásokban bizonyos polipeptid-tartalmú gyógyászati készítményeket is megemlítenek, tapasztalataink szerint az idézett közleményekben megadott, legalább 130 °C-os hőmérsékleten a legtöbb polipeptid-tartalmú készítmény csaknem teljesen lebomlik, ezért az idézett szabadalmi leírásokban közölt technológiák nem alkalmasak megfelelő folyamatos hatóanyaglcadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására. Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint a fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett kopolimerek még akkor sem használhatók fel megfelelő folyamatos hatóanyagleadást biztosító gyógyászati készítmények előállítására, ha a polipeptid-tartalmú gyógyászati készítmény bomlásának megakadályozása céljából módosítják a gyógyszerkészítés technológiáját. A hatóanyagleadás ugyanis ténylegesen kétfázisos és nem folyamatos; a hatóanyagleadás kezdeti szakaszában a polipeptid a felületről „kilúgozódik”, amit hosszabb időn át tartó „holt fázis” követ, amelynek során hatóanyag egyáltalán nem vagy csak nagyon kis mértékben szabadul fel. A polipeptid felszabadulásának fő fázisa csak ezután következik be: a kopolimer mátrix vizet vesz fel, és ennek következtében biológiaitag Icbomlik. Az 58 481 sz. európai szabadalmi leírásban közöltek szerint kielégítően folyamatos polipeptid-leadású gyógyászati készítmények állíthatók elő oly módon, hogy a 3 773 919 és 3 887 699. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölteknél általában kisebb molekulatömegű polilaktidot vagy poli(laktid ko-glikolidot) alkalmaznak, és alacsonyabb hőmérsékleten dolgoznak. Az eljárás során azonban továbbra is szükség van szerves oldószerek alkalmazására, és ezekkel szemben nagyon sok polipeptid nem mutat megfelelő stabilitást. A 92 918 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek a jelen találmány szerint felhasználtunk megfelelő általános típusú biológiai lebontható amfipatikus kopolimerek folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények komponenseiként. Az idézett európai szabadalmi leírásban ismertetett kopolimerek azonban nem képeznek vízben történő öndiszpcrgálódás útján stabil diszperziókat, és ezért szerves oldószerek alkalmazására van szükség. A szerves oldószerek - mint már említettük — a folyamatos hatóanyagleadású gyógyászati készítmények előállítása során a polipeptidek denaturálódását idézhetik elő. A találmány szerint a folyamatos hatóanyaglcadású hatóanyag/polimer kombinációk előállításában a magas hőmérséklet, a semlegestől eltérő pH-érték, valamint — vízben oldódó hatóanyagok (például polipeptidek) esetén - a szerves oldószerekkel való érintkezés következtében beálló károsodásokat kívánjuk kiküszöbölni. Azt tapasztaltuk, hogy ha a hatóanyag/kopolimer kombinációk előállításához meghatározott, öndiszpergálódásra képes kopolimereket használunk lel, vagy a halóanyag/kopoiimcr keveréket öndiszpergálódásra képes állapotra hozzuk, a fenti károsító tényezők teljes egészükben kiküszöbölhetők. A találmány szerinti eljárásban felhasználható kopolimcrck egy része a szintézis során kialakult formájában már önpergálódó, más része inherens módon még nem öndiszpergálódó, hanem öndiszpergálódó képességét a kombináció előállítása során éri el. Az öndiszpergálódó - vagy a kombináció előállítása során öndiszpergálódóvá tett — kopolimert és kis molekulatömegé», vízben kevéssé oldódó hatóanyagot tartalmazó kombinációkból például késleltetett folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a készítményekben az öndiszpergátódásra képes kopolimerek rendkívül hatékony diszpergálószerekként működnek, és jelenlétükben késleltetett folyamatos hatóanyagleadást biztosító kolloid szuszpenziók készíthetők lipolil hatóanyagokból Az öndiszpergálódásra képes kopolimert és hatóanyagot tartalmazó kombinációk, továbbá az emberi vagy állati test meghatározott szerveibe célzottan eljuttatandó gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók. Ismeretes, hogy különböző nagyságú részecskék vagy mikrogömböcskék intravénás befecskendezése után a befecskendezett részecskék nagyságától függően a test különböző szerveiben halmozódnak fel [Tomlinson: „Microsphere Delivery Systems for Drug Targeting and Controlled Release”; J. Int. Pharm. Techn. and Prod. Mfr. 4 (3), 49-57. f1983)]. így például az 50 nm-ncl kisebb méretű részecskék a máj endothélium nyílásain áthatolhatnak, majd - adott esetben limfalikus szállítás útján - a lépben, csontvelőben, és esetleg a tumorsejlekbcn lokalizálódnak. A mintegy 0,1 - 2,0 pm méretű részecskék intravénás, intraartériás vagy intraperitoneális beadagolás esetén a véráramból a retikuloendotheliás rendszer makrofágjai által gyorsan kikerülnek, és adott esetben a máj Kupfcr-scjtjci lioszótnáiban lokalizálódnak. Intravénás adagolás esetében a 7-1? pm-ncl nagyobb részecskéket a tüdő mechanikusan kiszűri, míg a 2 — 12 pm méretű részecskéket egyrészt a tüdő, másrészt a máj és a lép kapilláris hálózata „fogja be”. Intraartériás adagolás esetében a 12 pm né! nagyobb részecskék az útjukba kerülő első kapillárist eltömhetik. A találmány szerint előállítható hatóanyag/kopolimer kombinációk felhasználásával szabályozott ré-5 10 15 2C 25 30 33 40 45 50 55 60 65 2
