193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 1165 cm"1. (monoészter végtermék)v: 1730, 1695 cm'1 B. előállítás. (3-helyzetű szubsztituensek bevitele). . B-l. előállítás. 7-béta-Amino-3- (2,2,2-1rif 1 uor-eti 1 tio) -3- -cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter előállítása. 1) 1,86 g 7-béta [ (fenil-acetil)-amino] -3-merkapto-3-cefém-4-kar bonsav- (p-nitro-benzil) - -észter-ezüstsó 45 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához 0,96 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, utána hozzáadunk 2,95 g trifluor-metán-szulfonsav- (2,2,2-trifluor-etil) -észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük, ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,03 g 7-béta-[ (fenil-acetil)-amino]-3-(2,2,2- -trifluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 159-160°C. 2) , 690 mg 7-béta- [(fenil-acetil)-amino] -3-- (2,2,2-trif luor-etil tio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter 22 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatához 675 mg foszfor-pentakloridot és 0,288 ml piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük -40°C-ra, és 22 ml metanollal hígítjuk, 0°C-on 2 óra hosszat keverjük, 0,5 ml vizet adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet diklór-metánban szuszpendálunk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mosunk, majd bepároljuk, így 562 mg 7-béta-amino-3-(2,2,2-trifluor -etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-fenil) - -észtert kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3300 br, 1775, 1735 cm'1. B-2. előállítás. 7-béta-Amino-3- (2-f luor-etil tio) -3-cefém - -4-karbonsav-(p-nitro-fenil) -észter előállítása. 1 ) 2 g 7-béta - [ (fenil-acetil) -amino]-3-merkapto-3-cefém-4-kar bon sav- (p-nitro-benzil) - -észter-ezüstsó 60 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához 2,95 g p-toluolszulfonsav- (2-f 1 uor-eti 1 ) -észtert és 2,02 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletért 4,5 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, diklór-metánban oldjuk, és dietil-éterrel hígítva kicsapjuk a 7-béta- [(fenil-acetil) -amino] -3- (2-fluor-etil tio) -3-cefém-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, amelynek olvadáspontja 144-149°C. Kitermelés: 87,8%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm'1. 2) 1,54 g 7-béta- [ (fenil-acetil) - amino] -3-(2-35 -fluor-etiltio) -3-ceíém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter 38,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,52 ml piridint és 1,207 g foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána lehűtjük -40°C-ra, 38,5 ml izobutanolial hígítjuk, 3 óra hosszat 0°C-on tartjuk, majd kiszűrjük a kristályosán kivált 7-béta-amino-3-(2- -f luor-etil tio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter-hidrokloridot. Kitermelés: 91% Az infravörös spektrum adatai (Nujol): v:3140, 2645, 2585, 1773, 1604,1600, 1512, 1492, 1460, cm'1. 3) 1,186 g 7-béta-amino-3- ( 2-f luor-etil tio ) -3- -cef ém-4-kar bon sav- (p-nitro-benzil) -észter-hidroklorid, 50 ml etil-acetát, 1,107 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml víz elegyét 0°C-on keverjük. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 7-béta-amíno-3-(2- -fluor-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észtert kapunk. Kitermelés: 94,2%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm-1 B-3. előállítás. 7-béta-Amino-3-vin il tio-3-cefém-4-kar bonsav- (p-nitro-benzil) -észter előállítása. 1 ) 9,38 g 7- [ (fenil-acetil) - amino] -3-hid roxi-3- cefém-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 120 ml acetonitriIlel készített oldatához 6,57 g difenil-klór-foszfinátot és 2,97 g diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána hozzáadunk 3,16 g 2-benzolszulfinil-etántiolt, 2,19 g diizopropil-etil-amint és 6 ml acetonitrilt, majd -40°C és -25°C közötti hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet jeges sósavoldatba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, így 6,84 g 7-béta-[(fenil-acetil)-amino] - -3- (2-benzolszúlfinil-etiltio) -3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észtert kapunk. Olvadáspont: 174-176°C. 2) 2 g 7-béta- [ ( fenil-acetil) - amino] -3- (2- -benzolszulfinil-etiltio)-3-cefém-4-karbonsav-- (p-nitro-benzil)-észter 40 ml 1,1,2-trikIór-etánnal készített oldatát nitrogéngáz atmoszférában 11 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, és dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,38 g 7-béta- [ (fenil-acetil) - amino] -3-viniltio-3-cefém-4- -karbonsav- (p-nitro-benzil) -észtert kapunk. Olvadáspont: 193-194°C. 3) 440 mg 7-béta - [ (fenil-acetil ) -amino] -3- -viniltio-3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter 15 ml diklór-metánnal készített jéghideg oldatához keverés közben 358 mg foszfor-pentakloridot és 149 mg piridint adunk nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána lehűtjük -40°C-ra, 15 ml metanollal hígítjuk, és 9°C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1 ml vízzel elegyítjük, bepároljuk, dietil-éterrel mossuk, diklór-metánban szuszpendáljuk, és 36 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
