193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítva 204 mg 7-béta-amino-3-viniltio-3-cefém-4-karbonsav- (p-nitro-benzi 1 ) -észtert kapunk. Olvadáspont: 152-154°C B-4. előállítás. 7-béta-{[2- (2-Amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav előállítása. 1 ) 340 mg 3- (bróm-metil) -7-béta-{ [2-{2- f (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil|-4-(terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3-ceíém-1 -oxid-4-karbonsav- (diíenil-metil) -észter [amelyet a megfelelő amin, a 7-béta-amino-3- (bróm-metil) -3-cefém-l -oxid-4-karbonsav-(difenil-metil) -észter amidálásával állítunk elő a 2. példában leírthoz hasonló módszerrel] 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához -70°C-on nátrium-(ciano-metil) - -merkaptid etanolos oldatát adjuk, amelyet 71 mg tioecet-sav-(ciano-metil)-észterből és nátrium-etanolátból állítunk elő etanolban. Az elegyet -65°C és -70°C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána etil-acetátba öntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol:etil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így kapjuk a 7-béta-{ [2-|2- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil]-4 - (terc-butoxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-l -oxid-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert. Kitermelés: 57,2%. 2) 690 mg 7-béta-{ [2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil) -2- -butenoil] - amino}-3- [ (ciano-metiltio) - metil] - -3-cefém-l-oxid-4-karbonsav- (difenil-metil) - -észter 10 ml acetonnal készült oldatához -35°C-on 883 mg kálium-jodidot és 0,339 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, híg nátrium-tioszulfát oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 7-béta-{[2-{2-[ (benziloxi-karbonil ) -amino] -4-tiazolil}-4- (terc-butoxi-karbonil )-2-butenoil] -amino}-3- [ (ciano-metiltio) - -metil] -3-cef ém-4-kar bon sav- (difenil-metil) - -észtert kapunk. Kitermelés: 85,6%. 3) 550 mg 7-béta-{[2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-4-(terc-butoxi-kar bond) -2-butenoil] -aminoj-3- [ (ciano-metiltio) - -metil] -3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) - -észter 10 ml anizollal készített oldatához -30°C-on hozzáadjuk 1,24 g alumínium-triklorid 5 ml anizollal készített oldatát. Az elegyet 3 óra keverés után sósavval hígítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget HP 20 szintetikus adszorbenssel (Mitsubishi Chemical K.K.) tisztítjuk, és elució után 7-béta-{[2- - (2-amino-4-tiazolil ) -4-karboxi-2-butenoil] - -amino}-3- [ (ciano-metiltio) -metil] -3-cefém-4- -karbonsavat kapunk. Kitermelés: 74,4%. 37 B-5. előállítás. 7-béta-Amino-3- (3,3,3-trif luor-1 -propenil ) - -3-ceíém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter előállítása. 1) 4 ml l-etoxi-2,2,2-triíluor-etanolt adunk cseppenként 165°C-ra melegített foszforsavhoz. A fejlődő trifluor-acetaldehidet -78°C-on kondenzáljuk, és 6 ml etil-acetátban oldjuk. 2) 1,38 g [4- [(difenil-metoxi)-karbonil] -7-béta -{[ (2-tienil) - acetil] - amino}-3-cefém-3-il] - -metilidén-trifenil-foszforán 60 ml diklór-metán: etil-acetát (5:1) eleggyel készített és -70°C-ra hűtött szuszpenziójához hozzáadjuk az I) pontban készített trifluor-acetaldehid oldatot. Az elegyet 10 percig -70°C-on majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (9:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 7-béta-{ [ (2-tienil) - acetil] - a mi no)-3- (3,3,3-trif luor-1 - propenil) -3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 91%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3380, 1787, 1722, 1682 cm'1. 3) 292 mg 7-béta-{[(2-tienil)-acetil]-amino}-3- (3,3,3-trifluor-1 - propenil) -3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 5 ml benzollal készített oldatához 89 pl piridint és 208 mg foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 5 ml metanollal hígítjuk. Az elegyet további 15 perc keverés után jeges vízzel hígítjuk, semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 7-béta-amino-3-(3,3,3-trifluor-l-propenil) -3-cefém-4-karbon sav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 65%. B-6. előállítás. 7-béta-Amino-3- [ (difluor-meti It io) /-metil ] -3-cef ém-4-karbon sav- (difenil-metil ) -észter előállítása. 1) 22,8 g 3-benzil-1-( [ (difenil-metoxi)-karbonil] -hidroxi-metil}-5-oxo-azetidino [3,2-d] tiazol 300 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 4,63 ml piridint és 4 ml tionil-kloridot adunk -20°C és -23°C közötti hőmérsékleten 24 perc alatt. A reakcióelegyet -20°C-on 10 percig és 0°C-on 30 percig keverjük, utána jeges vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldathoz 4,63 ml piridint és 13 g trifenil-foszfint adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd visszafolyó hütő alatt 2 óra hosszat forraljuk, utána az'elegyet vízzel mossuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (2:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 20,13 g ]{3-benzil-5-oxo-azetidino [3,2-d] tiazol-1 - il}- [ (difenil-metoxj]-karbonil] -metilidén] -triíenil-foszforánt kapunk. 2) 16,65 g [{3-benzil-5-oxo-azetidino [3,2-d] tiazol-1 -il}- [ (difenil-metoxi)-karbonil] -metik idén]-trifenil-foszforán 80 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 5,87 g 99%-os ezüst-perklorát-monohidrát 19 ml vízzel 7,96 ml 60%-os vizes perklór-38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
