193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 tál mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterrel mossuk, így 75 g 3-[(tercbutoxi-karbonil) -amino] -5-metil-izoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 108-109°C. 2) 23,4 ml diizopropil-amin 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20°C-on nitrogéngáz alatt hozzáadunk 125 ml hexános 1,6 n butil-lítium oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, utána lehűtjük -78°C-ra, és 2 perc alatt hozzáadjuk 8,3 g 3- [ (terc-butoxi-karbonil) - -amino] -5-metil-izoxazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 1 óra hosszat keverjük, 20 g szárazjéggel leállítjuk a reakciót, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel mossuk, jeges hűtés közben sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil - -acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel lemosva 4,35 g {3-[ (terc-butoxikarbonil)-amino]-5-izoxazolil)-ecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 173-174°C (bomlás). 3) {3- [ (terc-Butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolilj-ecetsav 200 ml dikiór-metánnal készített oldatához 0°C-on 8,63 ml trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük -78°C-ra, hozzáadunk 13,1 g klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert és 0,76 g 4-(dimetil-amino)-piri dint, és 15 percig keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, éjszakán át állni hagyjuk, bepároljuk, vízzel hígítjuk, és éti 1-acetátta 1 extraháljuk. Az extraktumot híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, bepároljuk, és szilikagélen benzoketil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 19 g {3-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil)-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146-147°C. 4) 6,72 g 60%-os nátrium-hidrid diszperzió 220 ml tetrahidrofuránnal készített diszperziójához -30°C és -10°C közötti hőmérsékleten 40 perc alatt hozzáadjuk {3-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil)-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil)-észter és 14,4 ml (2,2,2-triklór-etil) - -íormiát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra keverés után jeges sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és petroléterrel lemossuk. Uymódon 17,45 g 2-{3- - [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil}-3-hidroxi-2-propénsav - (2,2,2-triklór-etil) - -észtert kapunk, amely 210°C felett olvad. 5) 8,06 g 2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -5-izoxazolil)-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2 -triklór-eti 1 )-észter és 11,1 g [ (benziloxi-karbonil)-metilidén]-trifenil-foszforán 350 ml dioxánnal készített oldatát 55°C-on 9 óra hoszszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, víz és etil-acetát elegyével oldjuk, híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol és éti 1 - -acetát (1:0)-tői ( 15:1 )-ig változó arányú ele33 gyével eluálva kromatografáljuk, így 6,35 g 4- (benziloxi-karbonil) -2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil}-2-buténsav- (2,2,2- -triklór-etil)-észtert kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHCl3): v:3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm4. 6) 1,85 g 4- (benziloxi-karbonil) -2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -5-izoxazolil)-2-buténsav-(2,2,2-triklór-etil)-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 5 g cinket és 20 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 40 perc keverés után diklór-metánba öntjük, sósavoldattal hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzoketil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,25 g 4-(benziloxi- ka rbonil) -2-{3- [ (terc-butoxi-karbonil) - aminő] -5-izoxazolil}-2-buténsavat kapunk. Az infravörös spektrum (KBr) adatai: v:3400, 3250, 2960, 1736, 1618 cm”. A-16. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil) -2-fenil-2-buténsav előállítás. 1) 1,94 g 2-fenil-3-hidroxi-2-propénsav-(difenil-metil)-észter 20 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,16 g [ (benziloxi-karbonil) - metilidén] -trifenil-foszforánt. Az elegyet 60-65°C-on 50 percig keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,81 g 4-(benziloxi-karbonil)-2- -fenil-2-buténsav- (difeni 1 -meti 1 ) -észtert kapunk. Kitermelés: 61%. A magmágneses rezonanciaspektrum (CD Cl3) adatai: 0:3,18; 3,58 (2 x d, J=8Hz,2H); 5,12; 5,24 (2 x s, 2H); 6,93 (s, 1H) ppm. 2) 1,79 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-fenil-2- -buténsav-(difenil-metil)-észter 40 ml dikiórmetánnal készített oldatához 0°C-on 4 ml anizolt és 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. ílymódon 0,84 g 4- (benziloxi-karbonil) - 2-íenil-2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 73%. Ez cisz és transz geometriai izomerek (17:83) keveréke. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v: 1730, 1690 cm”. A-17. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil ) -2- (2-tienil) -2-buténsav előállítása. Az A-16. előállításhoz hasonló módszerrel előállított 3,3 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-- (2-tienil)-2-buténsav- (difenil-metil) - észtert oldunk 60 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0°C-on 7 ml anizolt és 7 ml trifluor-ecetsavat, 2,5 óra hosszat keverjük, bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot hexán és dietil-éter eleggyel tisztítva 1,19 g 4- (benziloxi-karbonil) -2- (2-tienil) -2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 56%. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): (diészter kiindulási anyag)v:1730 sh, 1722, 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
