193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
31 193298 Az infravörös spektrum (CHCI3) adatai: v:3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm"1 5) 3,15 g 2-{2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -3-íeniltio-propionsav- (2,2,2-triklór-etil) - -észter 35 ml diklór-metánnal készült oldatához -40°C-on 1,07 g 80%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet -40°C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, etilí-acetáttal hígítjuk, 2%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 150 ml benzolban oldjuk, és 15 percig forraljuk viszszafolyó hűtő alatt. Az elegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol és etil-acetát (9:1)-tői (1:1)-ig változó arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,13 g 2-{2-- [(terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazoIil}-3-- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk. Kitermelés: 45%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm'1. 6) 0,80 g 2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3- [(terc-butoxi-karbonil)-metoxi] - -2-propénsav-(2,2,2-triklór-etil)-észter 8 ml ecetsavval készített oldatához 2,0 g cinkport adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána diklór-metánnal hígítjuk, 2 n sósavoldattal keverjük, szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 605 mg Z-2-{2- [ (tercbutoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [(terc-butoxi-karbonil)-metoxi] -2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 100%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 3550—2500, 1725, 1620, 1150 cm'1. Az anyalúgból 750 mg E-2-{2-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [(terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsavat nyerünk ki. Kitermelés: 30%. Az infravörös spektrum (KBr) adatai: v:3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm'1. A-13. előállítás. 4- (Benziloxi-kar boni 1) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-penténsav előállítása. 1 ) 1,46 g 2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino] - -4-tiazolil}-3-hidroxi-2-propénsav- (diíenil-metil)-észter és 2,5 g [ (benziloxi-karbonil)-etilidén]-trifenil-foszforán 20 ml toluollal készített oldatát 80°C-on 19 óra hosszat és 110°C- on 4 óra hosszat keverjük, és utána bepárol- Uik. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 0,808 g 4-(benzil-oxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-’kardonil) -amincJ-4-tiazolil}-penténsav- (difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 43%. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 6:1,15 (d,J=7Hz,l,5H) ; 1,71 (s, 1,5H); 4,90 (d,J=9Hz, 0,5H) ppm. 2) A 4-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-penténsav-(difenil-metil)-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 3 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, bepároljuk, és hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve 508 mg 4-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-penténsavat kapunk. Kitermelés: 85%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1725 cm'1. A-14. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil) -2- (4-tiazolil) -2- -buténsav előállítása. 1 ) 11,5 g 3-hidroxi-2- (4-tiazolil ) -2-propénsav-(difenil-metil)-észter 220 ml benzollal készített oldatához 19,5 g [ (benziloxi-karbonil)-metilidén]-foszforánt adunk. Az elegyet 7—10 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt, utána felére — harmadára bepároljuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (30:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 15,5 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolil)-2- -buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés;. 97%. A termék cisz és transz geometriai izomerek keveréke. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: y:1720 cm'1. 2) 15,0 g 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolií)-2-buténsav-(difenil-metil)-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on 32 ml trifluor-ecetsavat adunk. , Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal pH 3 és 4 köze savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter és hexán (1:1) elegyével eldörzsölve kapjuk a 4-(benziloxi-karbonil)-2-(4-tiazolil)-2-buténsavat. Kitermelés: 55%. A termék cisz és transz geometriai izomerek (1:1) keveréke. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: (CDC13-CD30D) : 6:3,53; 3,76 (d,J=8Hz,2H) ; 5,13; 5,15 (2xs, 2H) : 7,23; 7,38 (2xt,J=8Hz,lH) ; 7,35 (s,5H); 7,57; 7,61 (d,J=2Hz,lH); 8,79; 8,82 (d, J=2Hz, 1H) ppm. A-15. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil) -2-{3- [(terc-butoxi-karbonil) - amino] -5-izoxazolil)-2-buténsav előállítása. 1 ) 56 g 3-amino-5-metil-izoxazol di (terc-butil)-dikarbonáttal készített oldatát 10-110°C- on 17 óra hosszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, és dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel elegyítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel, híg sósavoldattal, vízzel és nátrium-klorid oldat-32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
