193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298-3-il)-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 38,9%. Olvadáspont: 155-156°C. A-11. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi- ka rbonil) -amino] -4-tiazolil}-4-metil-2-penténsav előállítása. 1) 628 mg {3-(terc-butoxi-karbonil)-2-[(tercbutoxi-karbonil) -imíno] -4-tiazolil}-ecetsa v- (difenil-metil) -észter 16 ml tetrahidrofuránnal készített és -50°C-ra hűtött oldatához 282 mg kálium-terc-butilátot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, utána 0,32 ml 2-formil-2,2-dimetil-ecetsav-benzil-észterrel elegyítjük, 20 percig keverjük, 5 percen belül szobahőmérsékletre melegítjük, 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml benzolban oldjuk, 0,36 ml 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel elegyítjük, szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, 10%-os sósavoldattal semlegesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, 10 ml benzolban oldjuk, 250 mg nátrium-szulfit 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, és 24 óra hosszat keverjük. A benzoios réteget vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 431 mg cisz-4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolilj-4-metil-2-penténsav- (difenil-metil)-észtert (59% kitermelés) és 158 mg transz-4- (benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-kar bonil) -amino] -4-tiazoI il }-4-metil-2-penténsav-(difeni 1-metil)-észtert (22% kitermelés) kapunk. Az iníravörös spektrum (CHC13) adatai: (cisz izomer) v:34I0, 1725 cm'1. (transz izomer)v:3400, 1720 cm'í. 2) 431 mg cisz 4- (benziloxi-karbonil)-2-{2-- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-4- -metil-2-penténsav-(diíeni!-metil)-észter 8 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,2 ml anizol és 1,2 ml trifluor-ecetsav elegyét adjuk. Az elegyet 0°C-on 3 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 242 mg cisz-4-(benziloxi- ka rbonil ) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) - aminő] -4-tiazolil}-4-metil-2-penténsavat kapunk. Kitermelés: 77%. Olvadáspont: 158—160°C (bomlás; átkristályositva benzolból). 3) 237 mg transz-4-(benziloxi-karbonil)-2-{2-- [ (terc-butoxi-karbonil ) -amino] -4-tiazolil}-4- -metil-2-penténsav-(difenil-metil)-észter 4 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,6 ml anizol és 0,6 ml trifluor-ecetsav elegyét adjuk. Az elegyet 0°C-on 3,5 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 98 mg transz-4-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil)-4-metil-2-penténsavat kapunk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont: 175- 177°C (bomlás; átkristályosítva benzolból). A-12. előállítás. 2-{2- [ (terc-Butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-3-1 (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2- -propénsav. 29 16 1) 11 g{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4- -tiazolilj-ecetsav 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 90 ml trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük -78°C-ra, hozzáadunk 4,87 ml klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert és 432 mg N,N-dimetil-aminó-piridint, 0°C-on 10 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10%-os vizes szilikagélen kromatografálva benzol: etil-acetátf9:1 ) eleggyel eluálva tisztítjuk, így 9,10 g (2- [ (terc-butoxi-ka rbonil)-amino] -4-tiazolil]-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk. Kitermelés: 66%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1760. 1720, 1150 cm'1. 2) 2,88 g nátrium-hidrid 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 9,10 g {2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil]-ecetsav- (2,2,2-triklór-etil) - -észter és 6,21 g (2,2,2-triklór-etil)-formiát 34 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, 5,3 ml ecetsavval megsavanyítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 4,49 g 2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -aminol -4-tiazolil]-3-hidroxi-2- -propénsav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk. Kitermelés: 46%. Az infravörös spektrum (CHCl3) adatai: v:3420, 1735, 1620 cm'1. 3) 4,49 g 2-{2- [(terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3-hidroxi-2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észter 40 ml dimetil-formamiddal készült jéghideg oldatához 426 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg a gázfejlődés abbamarad, utána 3,15 g bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk hozzá, éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol:etil-acetát (19:1)-tői (2:1 )-ig változó arányú eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 3,03 g 2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil)-metoxi] -2-propénsav- (2,2,2-triklór-etil) -észtert kapunk. Kitermelés: 53%. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm'1. 4) 3,03 g 2-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil) -metoxi] -2-propénsav - (2,2,2-triklór-etil) -észter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,70 ml tiofenolt és 0,79 ml trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hoszszat keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen benzol és etil-acetát (9:1)-tői (8:2)-ig változó arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 3,36 g 2-{2- ( (terc-butoxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil}-3- [ (terc-butoxi-karbonil) - metoxi] -3-feniltio-propionsav-(2,2,2-triklóretil)-észtert kapunk. Kitermelés: 92%. A termék a két geometriai izomer 7:3 keveréke. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
