193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3) adatai: 0:3,25 (s,3H) ; 3,77 (s, 2H); 5,28 (s,2H); 5,55 (s,2H); 6,68 (s,lH) ppm. 2) 1,4 ml 0,3 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil) -amid oldathoz hozzáadjuk 100 mg 2- [2-{N-(benziloxi-karbonil)-N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil] - -ecetsav-(difenil-metil)-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C-on nitrogéngáz alatt. Az oldathoz 15 perc keverés után hozzáadjuk 22 mg borostyánkősavanhidrid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 50 perc -78°C-on való keverés után 0,5 ml 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 64% kitermeléssel 2-[2-{N-(benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] - -amino}-4-tiazolil] -5-karboxi-3-oxo-valeriánsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, és a kiindulási 2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4- -tiazolil)-ecetsav-(difenil-metil) -észtert 24% kitermeléssel visszanyerjük. A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3) adatai: 0:3,27 (s,3H) ; 5,32 (s,2H) ; 5,50, 5,65 (2xs, 2H) ; 9,4 (brs, 1H) ppm. 3) 541 mg 2-[2-{N-(benziloxi-karbonil)-N-- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino]-4-tiazolil] -5-- ka rboxi-3-oxo-Valérián sav- (difenil-metil ) - -észter 5 ml benzollal készült oldatához 1,81 ml 0,485 mólos metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk. Az elegyet 5 perc keverés után bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 0,149 ml benzil-bromidot, szobahőmérsékleten 5,5 óra hoszszat keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, és szokásos módon feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatografálással jutunk az 5-(benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) - -N - [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil]-3 -oxo-valeriánsav- (difenil-metil) -észterhez. Kitermelés: 33%. A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3) adatai: 6:3,26 (s,3H); 5,05 (s,2H); 5,32 (s,2H); 5,555; 5,63 (2xs,2H) ppm. 4) 284 mg trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített és lehűtött oldatához -15°C-on 1,27 ml 0,85 mólos szén-tetrakloridos klóroldatot, 0,152 ml trietil-amint adunk, és hozzáadjuk 160 mg 5-(benziloxi-karbonil)-2-[2-{N-- (benziloxi-karbonil) - N- [ (2-metoxi-etoxi) - -metil] -amino}-4-tiazolil] -3-oxo-valeriánsav-- (difenil-metil)-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 6,5 óra hosszat keverjük, szokásos módon feldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, így 5-(benziloxi-karbonil)-2- [2-{N-(benziloxi-karbonil)-N- [(2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk 67% kitermeléssel. 27 A termék cisz- és transz-izomerek (1:1) keveréke. Az infravörös spektrum adatai (CHC13) : v:1720 cm'1. 5) 109 mg 5-(benziloxi-karbonil)-2-[2-{N- (benziloxi-karbonil) - N- [ (2-metoxi-etoxi) - -metil] -amino)-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav- (difenil-metil)-észter 1 ml anizollat készített jéghideg oldatához 0,3 ml trifluor-ecetsávat adunk. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 112 mg 5-(benziloxi-karbonil)-2-[2- -{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) - -metil] -amino}-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav- (trifluor-acetát)-sót kapunk. A termék cisz- és transz-izomerek (1:1) keveréke. Az infravörös spektrum (CHC13) adatai: v:3350, 1720, 1680 cm-'. A-1-0. előállítás. 3-(Benziloxi-karbonil)-2-{5- [(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2-propénsav előállítása. 1) 1,012 g {5-[ (benziloxi-karbonil)-amino] - -1,2,4-tiadiazol-3-il}-ecetsav- (difenil-metil) - -észter 10 ml dioxánnal készült oldatához 0,66 g szelén-dioxidot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 100°C-on, majd megszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és szilikagélen hexán és aceton (3:2) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,025 g 2-{5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -l,2,4-tiadiazol-3-il}-2-oxo-ecetsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 98,3%. Az infravörös spektrum (nujol) adatai: v:3380, 1720, 1240, 1085 cm*1. 2) 1,025 g 2-Í5-[ (benziloxi-karbonil)-amino] - -1,2,4-tiadiazoi-3-il}-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil)-észter és 1,06 g trifenil-foszforanilidén-ecetsav-benzil-észter 20 ml dioxánnal készített oldatát 100°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen aceton és hexán (3:1)-tői (3:2)-íg változó arányú elegyével eluálva kromatografálással tisztítjuk, így 1,24 g 3-(benziloxi-karbonil)-2- (5- [(benziloxi-karbonil)-amino] -1,2,4-tiadiazol-3-ilj-2-propénsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 93%. Olvadáspont: 173- 174°C. 3) 348 mg 3- (benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- -propénsav-(difenil-metil)-észter 4,7 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,35 ml anizolt és 0,76 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és dietil-éterrel mosva 147 mg cisz-2-(benziloxi-karbonil)-2-{5-- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 58,3%. Olvadáspont: 201—202°C. A mosófolyadékot bepároljuk, hexánnal mossuk, és dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 98 mg transz-2-(benziloxi-karbonil)-2-{5- -[ (benziloxi-karbonil) -aminol -1,2,4-tiadiazol-28 193298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
