193292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-4-fenil-imidazolok új amidin-származékai előállítására
5 193292 6 gyomor fiziológiás konyhasó-oldattal való folyamatos perfüzióját, amelyet 37°C -on, 0,5 ml/perc sebességgel végzünk, és egy Jobling-féle perisztaltikus szivattyúval tartunk fenn. Az első félórás beállási idő után a gyomorból távozó folyadékot 30 ml térfogatú minták formájában gyűjtjük, savtartalmukat megtitráljuk, és mikroegyenérték 1 normál nátrium-hidroxid-oldat egységekben fejezzük ki. Amikor ez a kontroll savtermelés állandó értéket vesz fel, akkor intravénásán, 1 mg/kg/óra sebességgel hisztamint kezdünk adagolni, és ezt az adagolást a kísérlet teljes időtartama alatt fenntartjuk. Miután a savtermelés beáll egy magasabb értékre, intravénásán beadjuk a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisait, és így meghatározzuk a dózis-hatás összefüggéseket. Ezután az ED50- -értékeket a szokásos, ismert módszerekkel számítjuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. II^_Táblázat A hisztaminnal perfundált gyomrú patkányokon kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlása (in vivo módszer) Ekso , mg/kg intravé-Vegyület nás adagolásban 2 0,032 3 0,067 4 0,025 39 0,080 28 0,065 Cimetidin 0,560 ^ A számértékek az egyes vegyületek bázis formájára vonatkoznak A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, valamely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyag vagy töltőanyag kíséretében. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos, szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények formájában használhatjuk. E készítmények lehetnek például az orális (szájon át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas formában. Előnyös ilyen formák például a kapszulák, tabletták, drazsék, ampullák és fiolák, amely utábbiak a megfelelő só fagyasztva szárított formáját tartalmazzák. A fenti célokra a hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott töltőanyagokkal vagy vivőanyagokkal 4 keverhetjük össze, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, zselatinnal, megnézium-sztearáttal, kukoricakeményítővel, vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, polivinil-pirrolidonnal és/vagy mannittal. A készítményeket célszerűen dózisegységek formájában készítjük el, ahol minden egyes dózisegység a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazza. E dózisegységek célszerűen 10 mg és 500 mg közötti, és előnyösen 20 mg és 150 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. Kiindulási anyagok előállítása 1. példa 2-lWetil-4-(4-nitro-fenil)-l H-imidazol 100 g 4-nitro-fenacil-bromid, 300 g acetamidin és 15 g víz elegyét 8 órán át 140°C hőmérsékleten keverjük, majd 1500 ml vízre öntjük. Az oldatot megszűrjük, majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 48,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 216-219°C. A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő fenacil-bromidból és a megfelelő amidből kiindulva állítjuk elő az alábbi nitro-fenil-imidazol-származékokat: 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-1 H-imidazol, op.: 146- -147°C; 2-etil-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol, op.: 204- -205°C; 2-izopropil-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol, op.: 201 -205°C; 2,5-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -lH-imidazol, op.: 234-235°C; 2-metil-4-(3-bróm-4 -acetamido -fenil) -1H - -imidazol, op.: 152-154°C; 2-fenil-4-(4-nitro-fenil)-lH-imidazol, op.: 231 - -233°C. 2. példa 2-/V\etil-4-(4-amino-fenil)-l H-imidazol 28 g 2 metil -4-(4-nitro -fenil)-1H -imidazol 210 ml metanollal készült oldatát 1,35 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon tapadós, szilárd anyag formájában 23,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. A fent leírt módon eljárva, és a megfelelő nitro-fenil-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi amino-fenil-származékokat: 2 metil-4- (3-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 135-136ÜE; 2 etil-4-(4-amino-fenil)-IH-imidazol, tapadcs, -szilárd anyag; 2 izopropil-4-(4-amino-fenil) -1 H-imidazol, tapadós, szilárd anyag; 2 5-dimetil-4.- (4-amino-fenil) -1 H-imidazol, op.: 190-192°C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
