193292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-4-fenil-imidazolok új amidin-származékai előállítására
193292 és előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel is előállíthatjuk, példáuJ oly módon, hogy valamely (II) általános képletü vegyüleíet valamely (VII) általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti, imino-éterrel reagáltatunk vagy a reakciót egy lépésben is elvégezhetjük oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ciánamiddal reagáltatunk valamely (VIII) általános képletű, ahol R2 jelentése a fenti, és Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport, vegyület jelenlétében. A reakciót általában valamely alkalmas, semleges, szerves oldószer, például valamely rövidszénláncú alkohol, továbbá éterek, etil-acetát, acetonitril vagy dioxán jelenlétében, vagy pedig oldószer nélkül, 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A jelen találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savak felhasználásával a megfelelő, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk, például önmagában ismert módszerekkel, például oly módon, hogy a bázis formában lévő vegyületeket valamely alkalmas oldószerben, a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk. Különösen előnyös savak például a sósav, kénsav, maleinsav és a fumársav. Az (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói gátolják a H2-receptorokat, és gátolják a gyomorsav kiválasztását. A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyek nagymértékben gátolják a gyomorsav kiválasztását és erős fekélyellenes hatást mutatnak, továbbá alkalmasak a gyomor- és bélrendszer betegségeinek kezelésére, például az alábbiak: N-etil-N'- [4- (2-metil -imidazol -4 -il) -fenil] - -formamidin (2. számú vegyület) ; N-izopropil-N'-[4-(2-metil-imidazol-4-il) -fenil]-formamidin (3. számú vegyület); N-allil-N'- [4- (2-metil -imidazol -4 -il) - fenil] - -formamidin (4. számú vegyület); N-tercier-butil-N.'- [4- (2-metil-imidazol-4 -il) - -fenil]-formamidin (39. számú vegyület); N-izopropil-N'- [4- (2-hidroxi-imidazol-4-il) -fenil] -formamidin (28. számú vegyület). A jelen találmány szerinti vegyületeknek a hisztamin H2-receptorokat gátló hatását in vitro vagy in vivo körülmények között a H2-receptoroktól függő biológiai hatások gátlásának kimutatásával szemléltethetjük, erre alkalmas módszerek például a hisztaminnal kiváltott pozitív kronotróp hatás gátlása, és a hisztaminnal kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlása. 3 A pozitív kronotróp hatás gátlását egy 50 ml térfogatú, oxigénben feldúsított (oxigén: 95 %; szén-dioxid: 5 %), pH = 7,4-es, 32°C hőmérsékleten tartott Krebs-Henseleit-oldattal feltöltött szervfűrdőben elhelyezett, izolált tengeri malac szívpitvar preparátumon vizsgáljuk. A szívizom-preparátumot 1 g súlylyal előfeszítjük, majd 1 órán át 'hagyjuk, hogy az egyensúly beálljon. A szívizom összehúzódásait egy megnyúlásmérő műszerhez kapcsolt kar segítségével rögzítjük, és az összehúzódások sebességét egy kardiotachométerrel (a szívverés sebességét mérő műszerrel) és egy írószerkezettel követjük. Először kontrollként kétszer megmérjük a Kf6 g/ml koncentrációban adott hisztamin hatására létrejövő válaszreakció nagyságát, majd az oldathoz hozzáadjuk a vizsgálan dó vegyületeket a kívánt végső koncentrációban. Ezután a rendszert félóráig állni hagyjuk, majd megismételjük a hisztamin adagolását. Az antagonista (gátló anyag) jelenlétében mért kronotróp válaszreakció mértékét összehasonlítjuk a csak hisztaminnal kapott kontroilértékekkel, és kiszámítjuk a hisztamin H2-receptorokra gyakorolt hatás százalékos csökkentését. A H2-antagonisták átlagos hatásos koncentrációját (EC50) ismert módszerekkel is kiszámítjuk: Waud: A dózis-hatás görbék analízise, „Methods in Pharmacology", (A farmakológia módszerei), 3. kötet: A sima izmok, szerkesztette: Dániel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York, 1975; és Ash és Schild, Br.J. Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966. A fenti kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban mutatjuk be: ^„Táblázat A hisztaminnal tengeri malac pitvaron kiváltott techikardia in vitro 4 gátlása Vegyület EC-. ' 10 mól 50 2 1,5 3 1,8 4 1,2 39 4,0 28 1,94 Cimetidin 34,0 A hisztaminnal kiváltott gyomorsav kiválasztás gátlását Gosh és Schild módszerével (Br. J. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958), perfundált (folyamatosan átmosott) gyomrú patkányokon, a hatóanyagok intravénás és intraduodenális adagolása mellett vizsgáljuk. A kísérleti állatokat intraperitoneálisan adott 1 g/kg uretánnal elaltatjuk, állandó hőmérsékleten tartjuk, és nyelőcsövükbe és a gyomor antrális részébe polietilén (PE 50) csöveket helyezünk, amelyeket rögzítünk. Az állatok gyomrát az ételmaradékok eltávolítása céljából kimossuk, majd megkezdjük a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
