193292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-4-fenil-imidazolok új amidin-származékai előállítására
1 193292 A találmány tárgya eljárás 2-helyettesített 4-fenil-imidazolok új amidin-származékai, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezen új vegyületek gátolják a H2-receptorokat, és a gyomorsav kiválasztást gátló és fekélyellenes szerekként használhatók. A találmány tárgya eljárás 2-helyettesített 4-fenil-imidazolok (I) általános képletü, ahol R jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport, halogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó aIkil-szia 1 finilesöpört, szulfamoilcsoport, adott esetben egy, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, vagy fenilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ciano- vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-5 szénatomos alkinilcsoport, cianocsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil - (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1 -4 szénatomos a Ikil ) -csoport; valamely szénatomján kapcsolódó piridilcsoport,vagy furfurilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, h^logénatom, cíanocsoport,vagy karbamoilcsoport, amidin-származékok, ezek tautomer formái, valamint savaddíciós sói előállítására. Gyógyászati célokra a fentiekben említett savaddíciós sók közül a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat használjuk. A „savaddíciós sók" kifejezés szerves és szervetlen savakkal képzett sókat jelent. Alkalmas, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például; az ecetsavval, malinsavval, fumársavval, citromsavval, sósavval, borkősavval, bróm-hidrogénsavval, salétromsavval és a kénsavval képzett sók. Egyszerűség kedvéért a jelen leírásban a vegyületeket csak egyféleképpen említjük, és ezen mindig a szabad bázist és a megfelelő sókat is értjük. Rá kell mutatnunk, hogy annak ellenére, hogy az (I) általános képletben az amidin-2 csoportban és az imidazolgyűrűben a kettőskötéseket meghatározott helyekre rajzoltuk be, lehetségesek ettől eltérő," más tautomer formák is. Továbbá az olyan vegyületeket, ahol R jelentése hidroxilcsoport vagy merkaptocsoport, a megfelelő imidazolinon vagy imidazolin-tion formában is létezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed mindezen tautomer formák előállítására is. A fenti (I) általános képletben az amidincsoport a benzolgyűrűn az imidazolilcsoporthoz képest orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet, és az R4 csoport a benzolgyűrű bármely szénatomjához kapcsolódhat. Az (I) általános képletü vegyületeket a jelen találmány szerinti alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: Valamely (II) általános képletü, ahol R, R, és R4 jelentése a fenti, vegyületet egy karboxamid (III) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti, X jelentése valamely szervetlen savból, például sósavból vagy fluorsavból leszármaztatható anion, és A jelentése benzoiloxicsoport, klóratom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxiesoport vagy etoxiesoport, reakcióképes származékával reagáltatunk. Kívánt esetben a (III) általános képletü vegyületet bázis formájában is reakcióba vihetjük. A reakciót általában 0°C és !00°C közötti, és előnyösen 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük, célszerűen valamely semleges, szerves oldószer jelenlétében. Alkalmas oldószerek például az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoholok, mint például a metanol és az etanol, valamint a halogénezett szén -hidrogének, mint például a diklór-metán, továbbá a dioxán és az aceton. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletü vegyületeket ismert módszerekkel, például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti, karboxamidot benzoil-kloriddal, trietil -oxónium-fl uorboráttal, klórhangyasav-etil-észterrel, foszfor-oxikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatunk. Kívánt esetben valamely kapott, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (V) általános képletü, ahol R, R, és R4 jelentése a fenti, N,N'-(kétszeresen helyettesített) -amidin-származékot egy (VI) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti cianocsoport kivételével, aminnal reagáltatunk, miáltal olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R3 jelentése ciancsoporttól eltérő. A reakciót kényelmesen elvégezhetjük víz vagy valamely, semleges, szerves oldószer, például valamely alkohol, mint például metanol vagy etanol, továbbá formamid, dioxán> vagy acetonitril jelenlétében. A reakciót például 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 4S 50 55 60 65
