193288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált laktám-származékok előállítására
5 193288 6 Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácia mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoát, propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj. Tartalmazhatnak ezenkívül a készítmények síkosítóanyagot, nedvesítőszereket, emulgeáló és szm zpendáló anyagokat, tartósítószereket, édesítő- és ízesítőanvngokat. A készítményeket ismert módon elkészíthetjük úgy, hogy a beadás után az I kepietű aktív hatóanyag gyorsan, hosszantartóan vagy késleltetve jusson be a szervezetbe. Előnyösen a készítményeket úgy formáljuk meg, hogy egységnyi dózist tartalmazzanak, ez 5-500 mg, leggyakrabban 25-300 mg (I) általános képletü aktív hatóanyagot jelent. Az „egységnyi dózisú megformáláson" olyan fizikailag elkülöníthető egységeket értünk, melyek alkalmasak az emberek vagy állatok kezelésénél az egységnyi dózisok kialakítására. Ezek az egységek az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák, amit a kívánt terápiás hatás ismeretében számolunk ki. A hatóanyag mellett kívánt mennyiségű gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletü aktív vegyületek széles dózistartományon belül hatékonyak, így például a napi dózis általában 0,5-300 mg/ /kg közé esik. Felnőtt embereknél a dózis előnyösen 1-50 mg/kg között van, egy adagban vagy megosztottan beadva. Érthető azonban, hogy a vegyidet ténylegesen beadandó mennyiségét az orvos állapítja meg, figvelembevéve a mindenkori körülményeket, ideértve a kezelendő betegséget, a beadandó vegyidet milyenségét a bejuttatás módját, a kezelendő szervezet korát, súlyát és reagálását, a beteg tüneteinek súlyosságát; ezért a fenti dózistartományok a találmány oltalmi körét semmi módon nem korlátozzák. A tökéletesebb illusztrálás céljából az alábbiakban részletes példákat mutatunk be. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét semmi módon nem korlátozzák. I. példa Az (aS) -3- (merkapto-metil) -a,3-dimeti 1-2- -oxo-1-pirrolidin-ecetsavat az alábbiak szerint állítjuk elő: A) Az N-(4-klór-butanoil)-l-alanin előállításához 17,8 g l-alanin-hidrokloridot 200 ml víz és 200 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és jeges fürdőben lehűtve az oldat kémhatását 2N nátrium-hidroxiddal pH=9-re állítjuk. Az oldathoz ezután felváltva 1,5 milliliteres adagokban 4-klór-butiril-kloridot és annyi 2N nátriumhidroxidot adunk, hogy a kémhatását pH=9-en tartsuk. összesen 22,4 ml savkloridot és kb. 200 ml 2N nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez. Amikor 4 az adagolás befejeződött, az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük, és egy elválasztótölcsérbe öntjük. A kémhatást 28 ml sósav hozzáadásával pH = l,0-l,5 értékre állítjuk. A reakcióelegyet 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és 50 ml IN sósavval, majd ezt követően 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 28,4 g kívánt klóramidot kapunk olaj formájában. B) Az a(S)-metil-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav előállításához lítium-diizopropil-amid oldatot állítunk elő a szokásos módon 15,4 ml diizopropil-aminból, 65,6 ml 1,6N n-butil-lítium hexános oldatából és 100 ml száraz tetrahidrofuránból -2CPC hőmérsékleten. Az oldatot -65°C hőmérsékletre hűtjük és 10 perc alatt 9,7 g N-(4-klór-butanoil)-l-alanin és 8,65 ml hexametil-foszfor-amid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Amikor a hozzáadás teljes, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, és négy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet Ï00 ml telített nátrium-klorid oldathoz öntjük, és 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 35 ml 2N sósavval savanyítjuk, és 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium - -szulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, 3,1 g kívánt laktámot nyerve. O.p.: 141,5-146,5°C. C) Az (aS) - a,3-dimeti 1-2-oxo-1 - pírról id in-ecetsav előállításához az alábbi reakciót folytatva, 80 mmól (12,6 g) a ( S)-metil-2-oxo-1-pirrolidin-ecetsavat 160 mmól lítium-diizopropil - -amiddal reagáltatunk tetrahidrofuránban. A kapott dianiont 11,38 g metil-jodiddal és 14 ml hexametil-foszfor-amiddal reagáltatunk tetrahidrofuránban. A reakciókeveréket a szokásos módon dolgozzuk fel. Az anyagot etil-acetátból kétszer átkristályosítva tisztítjuk, és 5,5 g kívánt köztiterméket kapunk. O.p.: 149-150°C. D) Az (aS)-3-(benzil-merkapto-metil )-oc,3- -dimetil-2-oxo-1 -pirrolidin-ecetsav előállításához az előző átalakításokat folytatva, 6,84 g (40 mmól) (ocS)-a,3-dimetil-2-o.xo-1 -pirrolidin-ecetsavat először 80 mmól lítium-diizopropil-aminnal reagáltatunk tetrahidrofuránban, majd tetrahidrofuránban 9,55 g benzil-merkapto-metil-bromidot és 13,9 ml hexametil-foszfor-amidot adunk az oldathoz. Nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítva 2 g kívánt köztiterméket kapunk. E) Az (ocS)-3-(merkapto-metil)-a,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidin-ecetsav előállításához 2 g (aS) -3- (benzil-merkapto-metil) - a,3-dime t il-2- -oxo-l-pirrolidin-ecetsavat 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot folyékony ammóniához adjuk. Kis fémnátrium darabkákat adunk a reakcióelegyhez, amíg a kék szín meg nem marad. A szuszpenziót sósavval megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és a savas oldatot kloroformmal extraháljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55
