193288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált laktám-származékok előállítására
7 193288 8 A kloroformos extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot dietil/n-hexán elegyéből kétszer kristályosítva, 0,5 g (aS)-3-(merkap to-metil) -cc,3-dimetil-2-oxo-1 - pírról id in-ecet - savat nyerünk. Op.: 132-133°C. [a]p5=-23,780 (c = 1, metanol). Analízis a C9H|5N03S képlet alapján: számított: C: 49,75; H: 6,96; N: 6,45; S' 14 76 %• mért: C: 49,67; °H: 7,29; N: 6,31; S: 14,55 %. 2. példa Az (aS) -3-eti 1-3- (merkapto-metil) - a-metil-2-oxo-1-pirrolidin-ecetsav előállításához az 1. példa C-E pontjai szerint az a(S)-metil-2- -oxo-1-pirrolidin-ecetsavat először etiljodid - dal, majd benzil-merkapto-metil-bromiddal alkilezzük. A benzilcsoportot a szokásos módon eltávolítva, a terméket kromatográfiásan tisztítjuk, a kívánt (aS)-3-etil-3-(merkapto-metil ) - a-met il-2-oxo-1 -pirrolidin-ecetsav dia - sztereomer keverékéhez jutva. [oc]= -4,04° (c = l, metanol). Analízis a Cl0H|7NO3S képlet alapján: számított: C: 51,93; H: 7,41; N: 6,06%; mért: C: 51,78; -H: 7,12; N: 5,78%. 3. és 4. példa Az (aS,3R) -3-(merkapto-metil) -a-metil- 2-oxo-3-benzil-1 -pirrolidin-ecetsav és az (S,S)-3- (merkapto-metil) -a-metil-2-oxo -3- -benzil -1 -pirrolidin -ecetsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. A) Az et i I-2-benz i 1-4,4-dietox i - bu tirât előállításához 27,7 g etil-4,4-dietoxi-butirátot oldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és 142 mmól lítium-diizopropil-amidot adunk hozzá, amit diizopropil-aminból és n-butil-1 ítiumból a szokásos módon készítünk tetrahidrofuránban-60°C hőmérsékleten. A reakcióelegy 2,5 órás, -70°C hőmérsékleten történő kevertetése után 25,8 ml hexametil-foszfor-amidban 25,3 g benzil-bromidot adunk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet további egy órán keresztül kevertetjük -75°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy liter hexánba öntjük, és az adott sorrendben 100 ml 2N sósavval, 50 ml 2N sósavval, 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és végül 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 0,05 torr nyomáson desztilláljuk, amíg a hőmérséklet a 85°C hőmérsékletet el nem éri. Ekkor nyilvánvalóvá válnak a bomlás jelei, és a desztillációt befejezzük. A desztillációs maradék 25,5 g kívánt köztitermék, amit további tisztítás nélkül használunk fel. B) Az etil-2-benziI-2-klór-metil-4,4-dietoxi-butirát előállításánál 25,5 g etil-2-benzil-4,4-dietoxi-butirát 15,6 g hexametil-foszfor-amidban készült oldatához tetrahidrofuránban 96 mmól lítium-diizopropil-amidot adunk. A nyert aniont 13,0 g bróm-klór-metánnal reagáltatjuk -70°C hőmérsékleten. Egy órás, -70°C hőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, 26,7 g klór-metilált köztiterméket nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel. C) Az éti 1 -2-benziI-2- [ (4-metoxi-benzil )-merkapto-metil] -4,4-dietoxi-butirát előállításához 26,7 g etil-2-benzil-2-klór-metil-4,4-dietoxi-butirát, 24 g 4- me toxi-benzil -mer kaptán és 21,5 g kálium-karbonát 250 ml dimetil-formamidban készült oldatát hat órán keresztül forraljuk. A lehűlt elegyet 90 ml hexán és 15 ml telített nátrium-klorid oldat keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a hexános fázist először IN nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Miután nátrium-szulfáttal szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket szilíkagélen kromatografáljuk, 9,0 g kívánt köztiterméket nyerve halvány narancsszínű olaj formájában. D) Az et i 1 -2-benzi 1 -2- [ (4-metoxi-benzil)-merkapto-metil] -4-oxo-butirát előállításához 4,6 g et il-2-benz il-2- [ (4-metoxi-benzil ) - mer kapto-metilj -4,4 -dietoxi -butírát 75 ml aceton és 30 ml 3N sósav elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az aceton nagy részét és a visszamaradó vizes oldatot 2x60 ml dietil-éterrel és 20 ml toluol 1 a 1 extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és 25 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát, majd 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 3,8 g kívánt aldehidhez jutva, amit közvetlenül használunk fel a következő reakciólépéshez. E) Az N-(3-etoxi-karbonil-3-[4-metuxi-benzil)-merkapto-metil] -4-fenil-butil) -1- alanin - -etilészter előállításához 1,53 g 1-alanin-etilészter-hidroklorid 15 ml metanolban készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd 1,83 g diciklohexil-amin 5 ml metanolban készült oldatát, majd ezt követően 3,8 g, a fenti D pontban leírtak szerint elkészített aldehid köztiterméket adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül kevertetjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt. A bepárlási maradékot éterben felvesszük és szűrjük. A szűrletből eltávolítva az oldószert, 4,79 g Schiff-bázist kapunk, amit 30 ml metanolban oldunk. Az oldatot külső jeges fürdő segítségével lehűtjük, és 7,4 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kb. 17 órán keresztül kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, néhányszor vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk 4,07 g kívánt N-szubsztituált alanin-észtert nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
