193288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált laktám-származékok előállítására
A (III) általános képletíi köztiterméket a (IV) általános képletü köztitermékké a fent leírt általános alkilezési eljárással alakítjuk át, ahol az alkilezőszer az R2SCH2X képlett! benzil- vagy 4-metoxi-benzil-halogén-metil-szulfid. Az alkilezési lépéseket nem lehet felcserélni, minthogy a (IV) általános képletü merkapto köztitermék (m = 1, R, jelentése hidrogénatom) anionná történő átalakításánál az R4-S-funkciós csoport eliminálódna. A (IV) általános képletü köztitermék védett tiol funkciós csoportját kétféle módon szabadíthatjuk fel. Ha R4 jelentése benzilcsoport, a felszabadítást rendszerint úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletü köztiterméket nem-reaktív, alacsony olvadáspontú oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, folyékony ammóniát adunk hozzá, és elemi nátriumot oldunk a reakcióelegyben. Alkalmazhatunk ezenkívül nátriumot forró terc-butanolban vagy etanolban vagy hidrogén-fluoridot anizolban. Ha R4 jelentése 4- -metoxi-benzilcsoport, a védőcsoportot trifluor-metil-szulfonsavval való reagáltatással távolítjuk el anizolban és/vagy metilén-kloridban. Noha a fenti átalakításokat előnyösen a megfelelő savakon végezzük (ahol R3 jelentése hidrogénatom), végezhetjük a megfelelő észterszármazékokon is (R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport). Az (I) általános képletü savak és észterek egymásba való átalakítását az ismert módszerek szerint hajthatjuk végre. Az (I) általános képletü vegyületek másik előállítási módját a 2. ábrán mutatjuk be. Az ábrán szereplő képletekben R,, R2, R4 és X jelentése, illetve értéke megfelel az előző meghatározásoknak, az R és R' jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport, az Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az (V) általános képletü acetál-észtert az 1. ábrával kapcsolatban leírt alkilezési eljárásnak vetjük alá. Ennek megfelelően az (V) általános képletü vegyületet az észtercsoporthoz képest a-helyzetben alkilezzük, a (VI) általános képletü vegyületet nyerve. A (VI) általános képletü köztiterméket aztán megfelelő R4-diszulfiddal alkilezzük az előzőekben leírtak szerint, hogy a diaIkilezett (VlIIb) általános képletü köztitermékhez jussunk. Hasonló módon a (VI) általános képletü köztiterméket metilén-dihalogeniddel alkilézhetjük, a (VII) általános képletü halogén-metil-köztitermékhez jutva, amit nem-reaktív oldószerben, például dimetil-formamidban, savkötő anyag, például kálium-karbonát, jelenlétében, R4 szulfiddal reagáltatunk, aminek eredményeként a (Villa) általános képletü köztitermékhez jutunk. Alternatív módon, a (Villa) általános képletü köztiterméket előállíthatjuk közvetlenül a (VI) általános képletü vegyület R4SCH2X képletü reakciópartnerrel történő alkilezésével, a szokásos úton. A (Villa) és (VlIIb) ál3 talános köztiterméket a (IX) általános képletü aldehid-észterré alakítjuk savas hidrolízissel. A (IX) általános képletü aldehid-észternek a (XI) általános képletü aminosav-észterrel nem-reaktív oldószerben, például metanolban, történő reakciójával egy Schiff-bázis köztitermékhez jutunk, amit enyhe redukálószerrel, például metanolban levő nátrium-bór-hidriddel, a megfelelő nem-gyürüs aminészterré alakítunk, ezt magas forráspontú nem-reaktív oldószerben, például toluolban melegítve, a kívánt (IV) általános képletü lakiammá alakítjuk, ahol R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Ezt a laktám köztiterméket aztán az (I) általános képletü vegyietekké alakíthatjuk az előzőekben leírt eljárások szerint. A fenti reakciók köztitermékei és reagensei ismertek vagy ismert módon előállíthatok, így a (II) általános képletü laktámszármazékok egy szubsztituálatlan (aktámnak egy a-halogén-aminosav-származékkal való reakciójával állíthatók elő. Alternatív módon, a (II) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelő aminosavnak és egy omega-halogén-savszármazéknak a reakciójával is. Az (V) általános képletü acetál-észter származékokat a megfelelő aldehid-észterekből készíthetjük el, melyeket viszont a megfelelő omega-hidroxii-észterekből állíthatunk elő. Alternatív úton, az (V) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy omega-halogén-alkil-aldehid-acetál származékát malonsav-észterrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd ismert módon dekarboxilezzük. Az (I) általános képletü vegyületeket különböző módon juttathatjuk be a szervezetbe, úgymint szájon át, végbélen át, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, vagy intranazálisan, rendszerint gyógyszerkészítmények formájában. Ezeket a készítményeket a jólismert módokon állítjuk elő, és legalább egy aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként (I) általános képletü vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmény elkészítésénél az (I) általános képletü hatóanyagot a hordozóanyaggal keverjük el, illetve abban hígítjuk vagy kapszulába, tasakba, papírba vagy más hordozóanyagba zárjuk. Ha a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, az lehet szilárd, fél-folyékony vagy folyékony anyag, mely az (I) általános képletü aktív hatóanyag vivőanyaga, kötőanyaga vagy közege. Ezáltal a készítmény lehet tabletta, pilula, por, nagy tabletta, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), maximum 10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó kenőcs, steril injektálható oldat, sterilen csomagolt por, kúp formájában vagy lágy vagy kemény zselatin kapszulába, ostyatokba, tasakba zárva. 4 3 93288 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
