193288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált laktám-származékok előállítására
A találmány olyan új. szubsztituált Iaktám s z á r m a z é k o k k ;i í foglalkozik, melyek angiotenzináz gátlók. Az angiotenzin ll oktapcptid hatásos vérnyomásnövelő szer. Az angiotenzin I dekapeptidből keletkezik az „átalakító enzim" vagy angiotenzináz működése revén. Az átalakító enzim az értágító bradikinin nonapeptidet is lebontja. Az angiotenzinázt gátló vegyületek ezért megakadályozhatják mind az angiotenzin II keletkezését, mind a bradikinin lebontását. E tulajdonságaik egyike vágymindkettője révén az angiotenzináz gátlók hatásos magasvérnyomás elleni szerekként viselkednek az állatkísérletekben és a klinikai vizsgálatokban egyaránt. E vegyiiletek amellett, hogy gátolják az angiotenzin l-nek angiotenzin II-vé történő átalakulását, megakadályozzák az enkeíalinok lebontását is. A 49,005. és 49,842. számú európai szabadalmi leírások, a Biochemical and Biophysical Research Communications, 111 (l), 166 (1983), a .I.Med.Chem.. 25, 250 (1982) és a .I.Med.Chem., 24, 104 (1981) közlemények a 3- (merkapto-metil ) - N-laktám-ecetsav-származekokkal foglalkoznak, melyekről azt állítják, hogy az angiolenzint átalakít!) enzim gátlása következtében hatásos magasvernyomás elleni szerek. Felismertük, hogy az (1) általános képlett! vegyiiletek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, nevezetesen a magasvérnvomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésében, abból eredően, hogy képesek gátolni az angiotenzin átalakító enzimet. Amellett, hogy gátolják az angiotenzin I-nek angiotenzin Il-vé történő átalakítását, az (I) általános képletíí vegyiiletek megakadályoz zák a bradikinin és az enkefalinok lebomlását is, ezért hatásosak az olyan betegségek kezelésénél is, ahol az említett anyagok egyensúlyszintje eltolódott. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletíí - ahol R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy beuzilcsoport; R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;- vegyiiletek előállítására, melynek során egy (IV) általános képletíí vegyületet - ahol R,, Rl, és R.j jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal és R4 jelentése beuzilcsoport vagy 4-metoxi-benzilcsoport -egy ileblokkoló reagenssel reagáltatunk. Az (I) általános képletíí vegyiiletek gátolják az angiotenzinázt. A találmány szerint ezért ezekkel a vegyü letek ke 1 az emlősök magasvérnyomását és pangásos szívelégtelenségét kezelhetjük, az (I) általános képletíí vegyidet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatékony mennyiségét bejuttatva a szervezetbe. A találmány további tárgyát képezi azon gyógyszerkészítmények előállítása, melyek ak■> 1 tív hatóanyagként (I) általános képletíí vegviiletet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazzák, egy vagv több gvógyászati szempontból alkalmazható hordozóanyaggal együtt. A leírásban ismertetett készítmények különösen alkalmasak a magasvérnyomásban és pangásos szívelégtelenségben szenvedő emlősök kezelésére. A vegyiiletek angiotenzináz gátlókként alkalmazhatók. Az „1-3 szénatomos alkilcsoport" kifejezés alatt metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk. Az (I) általános képletíí vegyiiletek között előnyös csoportot képeznek azok a vegyiiletek, ahol R, jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; és R:j jelentése hidrogénatom. Két potenciális aszimmetria központ van az (I) általános képletíí vegyiiletekben, és azok két racemátként jelennek meg. Az (I) általános képletű vegyiiletek két lehetséges sztereoizomerje közül az (la) általános képlettel jellemzett forma az előnyösebb. Ez az „S" forma az l-amínosavból származik az itt leírt szintetikus eljárás során. Noha a d és dl aminosavakbéd származó (1) általános képletíí vegyiiletek is szóbajöhetnek, az (la) általános képlettel jellemzett sztereoizomer konfigurációval rendelkező vegyiiletek az előnyösek; ezek d-1 és 1-1 jelölésnek. .Minthogy ez a két konfiguráció nem tükörképe egymásnak, ha szükséges, könnyen szétválaszthatok ismert módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással. Az (1) általános képletíí vegyiiletek általános előállítási folyamatát az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábrán szereplő képletekben az R,, R2 és R, jelentése azonos az előző meghatározásokkal, R4 jelentése benzilcsoport vagy 4-metoxi-benzilcsoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Az előnyös sorrend szerint a (II) általános képletíí laktámot alkalmas alkil- vagy benzil-halogeniddel alkilezzük. Ez az eljárás általában abból áll, hogy egy nem-reaktív oldószerben — például dietil-éterben, tetrahidroíuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban — 78CC és 0°C közötti hőmérsékleten a (II) általános képletíí laktámot erős bázissal - például lítium-diizopropil-amiddal, lítium-hexametil-diszilaziddal, nátrium-amiddal, stb. - reagáltatjuk a (II) általános képletíí laktam anionját képezve. Ha az R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, egy mólegvenértéksúlynvi, ha R3 jelentése hidrogénatom, két mólegyenértéksúlynvi bázist kell használnunk. A (II) általános képletü laktám anionját aztán R,X reagenssel a szokásos módon reagáltatva, előállítjuk a (III) általános képletü alkilezett köztiterméket. 2 193288 5 10 15 20 25 30 35 44 45 50 55 60 65
