193283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok bifunkciós észter-származékainak előállítására
7 193283 8 A fenti konjugátumok előállítására különösen alkalmasak az emberi vagy állati tumorral kapcsolatos antigénekre érzékeny monoklonális vagy poliklonális ellenanyagok, ilyenek például a (i) carcinoembrionális antigénnel immunizált kecskéből vagy juhból származó lg (ii) akut limfoblasztikus leukémia elleni nyúlszérumból származó lg, (iii) akut limfoblasztikus leukémia, akut mieloblasztikus leukémia, krónikus limfoblasztikus leukémia vagy krónikus granulocitás leukémia ellen termelődött különféle primer antiszérumokból származó lg, (iv) tüdőrákos anyaggal immunizált juhból vagy kecskéből származó lg, (v) humán végbélrák elleni ellenanyagokat termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (vi) humán melanoma elleni ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó lg (vii) humán leukémia sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (viii) humán neuroblasztoma sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (ix) humán mellrák-antigénekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (x) humán méhrák-sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (xi) humán csontrák-sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (xii) tüdőrák sejtek ellenanyagát termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező ROH általános képletű 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok vegyületek a két-dimenziós (III) általános képlettel jellemezhetők. A (III) általános képletben R1 jelentése karboxilcsoport, (1-3 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, R2 jelentése metilcsoport vagy formilcsoport, R3 jelentése etilcsoport vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése etilcsoport vagy hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, Azt a (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R1 metoxi-karbonil-csoportot, R2 metilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 etilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-VLB-nek (4-dezacetil-vinblasztinnak) nevezzük; azt a vegyületet, amelynek képletében R-1 metoxi-karbonil-csoportot, R2 formilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 etilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-vinkrisztinnek nevezzük; azt a vegyületet, amelynek képletében R1 metoxi-karboníl-csoportot, R2 metilcsoportot, R3 etilcsoportot, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-dezoxi-VLB„B”-nek vagy 4-dezacetil-4’-dezoxí-leurozidinnek vagy 4-dezacetil-4’-epidezoxi-VLB-nek nevezzük; ha R1 jelentése metoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése formilcsoport, R3 jelentése etilcsoport és R4 és R5 hidrogénatomot jelentenek, 4-dezacetil-4’ - epidezoxi-vinkrisztinnek (4 - dezacetil-1 -formíl - 1-dez meti!-4’-dezoxi-leurozidinnek) nevezzük; és az R1 helyén amino-karbonil-, R2 helyén metil-, R3 helyén hidroxil-, R4 helyén etilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület neve vindezin (4-dezacetil-VLB-3-karboxamid). Azokat a (III) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1 karboxilcsoportot jelent, a megfelelő sav-nomenklatura szerint nevezzük el, azaz 4-dezacetil-vinblasztinsav,- 4-dezacetil-vinkrisztinsav stb. néven említjük. Ami a 4-dezacetil-vinblasztinsav-származékok előállítását illeti, szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a 3-karboxi - csopor tot valamely védőcsoporttal — például Z2 jelentésére fentebb már felsorolt csoportok egyikével — védeni kell a savanhidriddel vagy egyéb Z'-CO-X-COO-( 1-3 szénatomos) a I ki I általános képletü acilezőszerrel végrehajtott reakció előtt, és a reakciótermékként képződő R-O-CO-X-COO-( 1-3 szénatomos) alkil általános képletü vegyület második karboxil-védőcsoport alkalmazása nélkül kell hidrolizálni és egy acilező csoportot (-COZ1) — azaz-COC1, -COBr, -CO-Ng, szukcinimid-oxi-, stb. csoportot hordozó félsavvá alakítani. A (III) általános képletü kiindulási 4-dezacetil-alkaloid-származékok közül a VLB a 3 097 137 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a leukokrisztin (a továbbiakban vinkrisztin) a 3 205 220 számú amerikai egyesült áliamok-beli szabadalmi leírásból, a dezmetil-VLB a 3 354 163 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a vindezin a 4 203 898 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a vinblasztinsav, vinkrisztinsav stb. a 4 012 390. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a 4’-epivinkrisztin a 4 143 041. számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírásból ismert. Az (I) általános képletü vegyületek jel - ‘egzetes képviselőinek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Az elnevezés megkönnyítése céljából egy R-O-CO-CHj-CHg-COOH általános képletü vegyületet például VLB-4-hemiszukcinátnak nevezünk, elhagyva az összes R csoport esetén általánosan használható „4- dçzacetil" jelölést. 1. példa VLB-4-hemiszukcinát előállítása 2 g 4-dezacetil-VLB piridines oldatához 2 g borostyánkősavat adunk. A reakcióelegyet 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
