193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 13 roform:metil-alkohol 50:1 arányú elegyében futtatva két foltot ad, melyek Rj értékei: R/=0,28 (9. számú vegyület) és Rj=0,31 (10. számú vegyület). Nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilicium-dioxidon, diklór-metán:metil-alkohol 100:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, a diasztereoizomereket elkülönítjük. A kevésbé poláros vegyület (10. számú vegyület) jellemzői: NMR (CDC13):Ő 2,33 (5H, m, CH2C02 és COCH3), 4,11 (2H, qu, C02CH2CH3), 4,38 (1H, t, N-CH), 6,41 (1H, d, CH-O), 7,38 (5H, s, Ph), 8,44 (1H, d, N=CH) ; a polárosabb vegyület (9. számú vegyület) jellemzői: NMR (CDC13) : Ô 2,21 (5H, m, CH2C02 és COCH3), 4,11 (2H, qu, C02CH2 CH3), 4,43 (1H, t, N-CH), 6,40 (lH,d,CH-0), 7,38 (5H, s, Ph), 8,35 (1H, d, N=CH). 170 mg tiszta, kevésbé poláros acetoxi-észtert 6,5 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten 1 órán át hidrolizálunk. Az oldatot ezután éterrel mossuk, majd 2n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot etil-acetátba extraháljuk és az extraktumot éterrel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott színtelen olajat etil-acetát, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyből kristályosítva 112-114°C olvadáspontú tűkristályok formájában az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-2-fenil-etilidén-amino)-hidantoin egyik diasztereoizomerjét (11. számú vegyület) nyerjük. Hasonlóképpen hidrolizálva a polárosabb acetoxi-észtert az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2- -hidroxi-2-fenil-etilidén-amino) -hidantoin másik diasztereoizomerjét (12. számú vegyület) nyerjük, mely etil-acetát, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyéből apró, színtelen monohidrát tűkristályok formájában válik ki. A kapott termék olvadáspontja 70-73°C. B) eljárás Az 1.) példa c) lépésében ismertetett módon 1,08 g 1-amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil) - -hidantoint és 608 mg fenil-glioxál-monohidrátot 10 ml metil-alkoholban reagáltatva 5-(6- -etoxi-karbonil-hexil-1- (fenacilidén-amino) - -hidantoint (13. számú vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 77-79°C. Az 1,45 g kapott észter oldatát 22,0 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten 1 órán át hidrolizáljuk. A kapott oldatot éterrel mossuk és híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Ily módon 5-(6-karboxi-hexil) -1 - (fenacilidén-amino) -hidantoint ( 14. számú vegyület) nyerünk, melyet etil-acetát, könnyűolaj (60-80°C forráspontú) elegyből átkristályosítva 84-86°C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk. A fenti ketosav 1.) példa c) lépésének A) eljárása szerint végzett redukálásával az előbbi ekben e példa A) eljárásában szereplővel azonos diasztereoizomereket, a 11. és 12. számú vegyületeket nyerjük. 14 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-heptilidén-amino)-hidantoin előállítása A.) eljárás 271 mg 1 -amino-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) - -hidantoin és Riehl és Fougerousse Bull. Soc. Chim., 1968, 4083 irodalmi helyen ismertetett eljárásával előállított oc-acetoxi-heptaldehid 4 ml metil-alkoholban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk az oldatról és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilicium-dioxidon, kloroform:metil-alkohol 50:1 arányú elegyével eluálva. Ily módon az 1 - (2-acetoxi-heptilidén-amino)-5- - (6-etoxi-karbonil-hexil) -hidantoin diasztereoizomerek elegyét nyerjük színtelen olaj formájában. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal szilicium-dioxidon, kloroform:metil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazva futtatóként az anyag két foltot ad, R/=0,47 (15. számú vegyület) és R/=0,51 (16. számú vegyüld) értékeknél. A kapott anyag (a két diasztereoizomer) jellemzői: NMR (CDC13):6 2,21 (5H, m, CH2C02 és COCH3), 4,11 (2H, qu, C02CH2CH3), 4,36 (1H, t, N-CH), 5,28 (1H, m, CHO), 8,13 és 8,23 (1H, 2d, N=CH) A fenti 213 mg acetoxi-észter elegyet 8,0 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 3 órán át hidrolizáljuk. Ezután az oldatot éterrel mossuk, majd 2n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló olajat éterbe extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 180 mg 5-(6-karboxi-hexil) -1- (2-hidroxi-heptil idén-amino) -hidantoin diasztereoizomer elegyet kapunk, melyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva, szilicium-dioxid rétegen, kloroform:metil-aikohokecetsav 90:5:5 arányú elegyében futtatva két foltot kapunk, az Rf=0,41 (17. számú vegyület), illetve az R?=0,44 (18. számú vegyület) értékeknél. Ezt az elegyet éterben oldva és éjszakán át 5°C-on tartva az R/=0,41 értéket adó tiszta diasztereoizomer (17. számú vegyület) kristályosodik ki. A kapott termék olvadáspontja 73,5°C. NMR (CDC13):6 2,35 (2H, t, CH2C02), 4,37 (2H, m, N-CH és CH-O) 8,21 (1H, d, N=CH). B) eljárás 1,8 g l-amino-5-(6-etoxi-karbonii-hexil)-hidantoin és 1,1 g Royals és Robinson eljárásával [Id. J. Amer. Chem. Soc., 78, 4161 (1956)] előállított pentil-glioxál 18 ml metil-alkoholban készült oldatát 40 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert lepároljuk az oldatról, majd a visszamaradó anyagot éterben oldjuk és az oldatot 0,5 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással, szilicium-dioxidon, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 5-(6-etoxi-karbonilhexil)-1- (hexanoil-metilén-amino) -hidantoint 4. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
