193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 (19. számú vegyület) nyerünk, melyet éter, könnyúolaj (40-60°C forráspontú) elegyből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 52-55°C. 1,0 g kapott észtert 12,8 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután az oldatot éterrel mossuk, híg hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk, majd a kiváló olajat éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Így viszkózus sárga olajat nyerünk, melyet a kisebb szennyezésektől kromatográfiás eljárással -szilicium-dioxidon, kloroform:metil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként — tisztítjuk meg. A tiszta 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (hexanoil-metilén-amino)-hidantoin (20. számú vegyület) hemihidrátot képez. A kapott termék olvadáspontja 84-85°C. A fenti ketosav 1.) példa c) lépésének A) eljárása szerint végzett redukálásával az előbbi, A) eljárásban szereplővel azonos 17. és 18. számú vegyületek diasztereoizomer elegyét nyerjük. 5. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-3-fenil-propilidén-amino)-hidantoin előállítása 1,9 g l-amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin és 1,35 g 2-acetoxi-3-fenil-propanal 28 ml metil-alkoholban készült oldatát 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással, szilicium-dioxidon, kloroform:metil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazva, tisztítjuk. Ily módon 1(2- -acetoxi-3-fenil-propilidén-amino) -5- (6-etoxi-karbonil-hexil)-hidantoint nyerünk színtelen olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással — szilicium-dioxidon, kloroform: :metil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazva futtatóként — két diasztereoizomer jelenlétét észleljük az R/=0,54 (21. számú vegyület és az Rf=0,60 (22. számú vegyület) foltok alapján. A két izomert nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással — szilicium-dioxidon, kloroform:diklór-metán 5:1 arányú elegyével — választjuk el egymástól. A polárosabb diasztereoizomer jellemzői: NMR (CDCI3) :ó 2,06 (3H, s, COCH3), 2,28 (2H, t, CH2C02), 3,12 (2H, d, CH2Ph), 4,13 (2H, qu, C02CH2CH3), 4,32 (1H, t, N-CH), 5,56 (1H, m, CH-O), 7,28 (5H, s, Ph), 8,23 (1H, d, N=CH). A kevésbé poláros diasztereoizomer jellemzői: NMR (CDClj) :ő 2,05 (3H, s, COCH3), 2,28 (2H, t, CH2C02), 3,12 (2H, d, CH2Ph), 4,12 (2H, qu, C02CH2CH3), 4,32 (1H, t, N-CH), 5,58 (1H, m, CH-O), 7,27 (5H, s, Ph), 8,09 (1H, d, N=CH). A fenti acetoxi-észter diasztereoizomer elegyet a 3. példa A) eljárása szerint hidrolizálva 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-hidroxi-3-fenil-propilidén-amino) -hidantoin diasztereoizo-15 mer elegyet (23. és 24. számú vegyületek) nyerünk. A diasztereoizomer elegyre az NMR [(CD3)2SO, 80°C] :6 2,20 (2H, t, CH2C02), 4,40 (2H, m, N-CH és CH-O), 7,25 (5H, s, Ph), 8,64 és 8,80 (1H, 2d, N=CH) A tiszta, polárosabb acetoxi-észtert (22. számú vegyület) hasonlóképpen hidrolizálva az 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-hidroxi-3-fenil-propilidén-amino) -hidantoin egyik diasztereoizomerjét nyerjük, melyet etil-acetátból átkristályosítva színtelen tűkristályokat (23. számú vegyület) kapunk. A kapott vegyület olvadáspontja 116-118°C. 6. példa 5-(6-karboxi-hexil )-1 - ( 2-ciklohexil-2-hidr-oxi-etilidén-amino)-3-metil-hidantoin előállítása 350 mg 5- (6-karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino) -hidantoin diasztereoizomer elegyet — az 1. példa 3. és 6. számú vegyületeit — 4,2 ml metil-alkoholban oldunk és az oldathoz 1,05 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 0,18 ml metil-jodidot adunk és az elegyet 20°C-on 44 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és éterrel mossuk. A vizes oldatot megsavanyítjuk, majd a kiváló olajat éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott olajat a szennyezés-nyomoktól szilicium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk meg, eluensként klorofornr.metil-alkohol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így nyert 5-(6- -karboxi-hexil) -1 - (2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino) -3-metil-hidantoin vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva -szilicium-dioxidon, étert: könnyííolaj (60-80°C forráspontú) :metil-alkohol:ecetsav 55:35:5:5 arányú elegyét alkalmazva eluensként — két foltot ad R/=0,39 (25. számú vegyület) illetve Rp=0,43 (26. számú vegyület) értékeknél, mely foltok a két diasztereoizomerek felelnek meg. NMR (CDC13):ő 2,35 (2H, t, CH2C02), 3,05 (3H, s, N-CH3), 4,19 (1H, t, CH-O), 4,35 (ÍH, t, N-CH), 8,22 és 8,27 (1H, 2d, N=CH). 7. példa 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-etil-amino)-hidantoin előállítása 190 mg 1-(2-ciklohexil-etilidén-amino)-5- (6 etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin (a 2. példa szerinti 7. számú vegyület) és 35 mg nátrium-cisno-bór-hidrid 3,8 ml metil-alkohol és 0,2 ml ecetsav elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk. Ezután vizet és étert adunk hozzá, majd az éteres fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd éterrel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 5-(6-etoxi karbonil-hexil) -1 - (2-ciklohexil-etil-aminő)-hidantoint (27. számú vegyület) nyerünk színtelen olaj formájában. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
