193279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány új, antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Felismertük, hogy az új (1) általános képletü triazolszármazékok — a képletben m értéke 0 vagy 1 és n értéke 1,2,3 vagy 4 — és gyógyászatilag elfogadható sóik állatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. Az (I) általános képletü vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát állatoknál és embereknél gombafertőzések kezelhetők. Ugyanakkor az (1) általános képletü vegyületek hasznosíthatók olyan fungicid készítmények formájában a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy a mezőgazdaságban hasznosítható sóját tartalmazzák, a mezőgazdaságban szokásosan használt készítményekhez alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon, vagyis úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben m és n értéke a korábban megadott, míg Q kilépő csoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy mezil-oxi- (CH3S020-), trifluor-mezil-oxi-(CF3S020-) ivagy p-tolil-szuifonil-oxi-csoportot jelent — 1,2,4-triazollal vagy az utóbbi (IV) általános képletü sójával — a képletben M jelentése nátrium-, kálium- vagy lítiumatom — reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az 1,2,4-triazolt bázis, például kálium-karbonát jelenlétében használjuk. Rendszerint a reagáltatást a reaktánsok egy alkalmas szerves oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban 50-130°-on végzett melegítése útján hajtjuk végre, reakcióidőként a reakció teljessé válásához szükséges időt választva. A képződött (I) általános képletü termék azután szokásos módon különíthető el és tisztítható. A (II) általános képletü vegyületeket szokásos módon állíthatjuk elő, például a B reakcióvázlatban bemutatott módon. Q jelentése előnyösen brómatom. A (III) általános képletü kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő, például a C reakcióvázlatban bemutatott, illetve a JACS, 78, 2268-2270 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az (I) általános képletü vegyületek egy része aszimmetria centrumot tartalmaz, ezek a 2 vegyületek mind racém, mind optikai izomer formában létezhetnek. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan erős savakkal képzett sók, amelyek nem-toxikus savaddíciós sókat képeznek. Ilyen savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, oxálsavat és a metánszulfonsavat említhetjük. Ezek a sók a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad bázisból és a savból közel ekvimoláris mennyiségeket tartalmazó oldatokat összekeverünk, majd az előállítani kívánt sót — ha oldhatatlan — szűréssel vagy az oldószer elpárologtatósa útján elkülönítjük. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik — miként említettük — állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton mikroorganizmusok által embereknél okozott helyi gombafertőzések vagy a Candida albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidiasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccoidioides, Histoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztemikus gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális hatásának in vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületek minimális gátlási koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37°C-on inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MIC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusokra példaképpen a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioidoes immitis és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális hatásának in vivo kiértékelését úgy végezhetjük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperitoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan olyan egereknek adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztítását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélését. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
