193279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
zisszintet, ; azaz a PD50-értéket megállapítjuk. ■ y ; A humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. így például beadhatók orálisan például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák, vagy ovulumok formájában, vagy pedig ízesítővagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterátis beadás céljából a találmány szerinti vegyűletek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában használhatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak. A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén.az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyűletek napi dózisa 0,1 mg/kg és 10 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot, és belőlük egyszerre egy vagy kettő,vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb ^vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk. Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyűletek beadhatók kúp vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borogatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában. így például olyan krémmé dolgozhatok fel, amely polietilén-glikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponenseket tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyűletek és sóik hatásosak növényeken kórokozó gombák, így például különböző üszögfélék, -penészfélék és rozsda ellen, és így felhasználhatók növények és vetőmagvak kezelésére az ilyen betegségek megszüntetése vagy megelőzése céljából. A növényeken kórt okozó gombákkal szemben a találmány szerinti eljárással előállí3 tott vegyűletek által kifejtett hatást in vitro úgy határozhatjuk -meg, hogy megállapítjuk MIC-értéküket az előzőekben már ismertetett módon, azzal a különbséggel, hogy a lemezeket 30°C-on 48 órán át vagy hosszabb időn át inkubáljuk, mielőtt a növekedés meglétét vizsgáljuk. :. " í ’ : ; i y, % Az ilyen tesztekbe bevonható mikroorganizmusok közé tartozik a Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Clomerella cingulata, Pénicillium digita.tum, Botrytis cinerea és Rhizoctonia sojani. Mezőgazdasági és kertgazdálkodási célokra az (I) általános képletű vegyűletek és a mezőgazdaságban alkalmazható sóik előnyösen a konkrét felhasználási cél figyelembe vételével előállított készítmények formájában hasznosíthatók. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek felhasználhatók például porozószerek, szemcsés készítmények, magbevonók, vizes oldatok, diszperziók vágy emulziók, merítő oldatok, permetek, aeroszólok vagy füstölőszerek formájában. Elkészíthetők továbbá diszpergálható porok, granulák vagy szemcsék, illetve koncentrátumok a felhasználás előtt közvetlen történő hígítás céljából. Az ilyen készítmények rendszerint szokásos hordozóanyagokat, hígítóanyagokat vagy segédanyagokat tartalmaznak és szokásos módon állíthatók elő. A készítmények tartalmazhatnak továbbá más hatóanyagot, például herbicid vagy inszekticid hatású vegyületet vagy egy másik fungicidet is. Ezek a készítmények a legkülönbözőbb módon kerülhetnek felhasználásra, így például kijuttathatok közvetlenül a növények lombozatára, szárára, ágazatára, magjaira vagy gyökereire, vagy pedig a talajra vagy más növekedési közegre, és nem csak növényi megbetegedések megszüntetésére vagy gyógyítására hasznosíthatók, hanem profilaktikusan, azaz megelőző jelleggel is, a növény vagy a vetőmag megvédésére a gombakórokozó támadásától. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2- (lH-l,2,4-Triazol-l-il-metil)-dekafiuor-pentán-2-ol (D reakcióvázlat) A következőkben ismertetett mindkét lépést nitrogénatmoszféra alatt hajtjuk végre. A. lépés-78°C-on 5 g heptafluor-propil-jodid 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 mi 1,88 mólos dietil-éteres fenil-magnézium-bromid-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -65°C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet -20°C-on 1 órán át keverjük, majd -78°C- ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 4,87 g 3- bróm-l,l,l-trifluor-propanon 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -65°C alatt tartva. Az adagolás befejezését köve: ; 3 XJO*. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
