193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
30 g D,L-penicillaminnak 860 ml etanol és 320 ml desztillált víz elegyével készült oldatát felforraljuk, majd 5 perc alatt körülbelül 73°C- on 34 g nikotin-aldehidet adunk hozzá, miközben ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra 15 percig keverjük. Az elegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük, 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C- on elpárologtatjuk. A maradékot 250 ml etanolban felvesszük és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet megismételjük, majd a kapott maradékot 250 ml forró etariolban oldjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 45 ml dietil-éterre) mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 26,7 g terméket kapunk; olvadáspontja 163°C. A kristályosítási ariyalűgokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül bepároljuk. 2,7 g sűrű olajat kapunk. Ezt az olajat 80 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, 4°C- os acetonitrillel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 12,4 g terméket kapunk, amely 160°C-on olvad. Ezt a terméket az első kristályosításnál kapott adaggal egyesítjük, és 150 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szuredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 22,8 g 5,5-dimetil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 173°C-on olvad. 9. példa 11,1 g 3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolnak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt 2 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kapott oldathoz 1 óra alatt 23-27°C-on 7,3 g butil-aminnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. 'A kapott szuszpenziót 72 óra alatt körülbelül 25°C-on keverjük, majd hozzáadunk 35 ml desztillált vizet. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-kapszulák jelenlétében szárítjuk. 14,8 g nedves terméket kapunk, amely 159°C-on olvad. Ezt a terméket 65 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldat- 8 13 hoz 0,5 g deritőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 16 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítj ík. 9,5 g N-butil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 165°C. A 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítj ik elő. 10. példa 9,1 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pjrrolo(l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak és 8,9 g N,N’-karbonil- iiimidazolnak 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt 1 óra 45 percig körülbelül 25°C-on keverj ik. A kapott oldathoz 20 perc alatt 25-29°C-on 9,6 g 3- (N,N-dietil-amino)-propil-aminnak 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot még 2 óra 20 percig körülbelül 25°C-on keverjük, majd hozzáadunk 30 ml desztillált vizet. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 ml desztillált vízben felvesszük. Kristályos termék válik ki; a szuszpenziót 16 óra hosszat 4°C körül tartjuk. A kristályokat kiszűrjük, 10 ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenléteben szárítjuk. 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon kapott 3 g termékkel egyesítjük, majd 80 ml, 50:50 tf.arányú etil-acetát és ciklohexán forró elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1,5 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben öszszesen 10 ml, 50:50 tf.arányú etil-acetát és ciklohexán körülbelül 4°C-ra lehűtött elegyével mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenleiében szárítjuk. 10,9 g N-(3-dietilamino-propil) -3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjíban; olvadáspontja 119°C. A 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítj ik elő. 11. példa 5 g 6-{ [3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] - ta zol-7-il] - karbonil-amino}-hexánsav-etil-észternek 60 ml etanollal készült oldatához 5 perc alatt 20-30°C-ön 13 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 2 ízben összesen 40 ml etil-acetáttal ext aháljuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 0,5 n vizes sósavval körülbelül 14 193277 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ' 65
