193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 4 pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C.-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,1 g nyers terméket kapunk, amely 148°C-on olvad. Ezt a terméket 65 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 6 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 15 ml dietil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és . 20°C körül kálium-hídroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 3,4 g 6-{[3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo [i ,2-c] tiazol-7-il] - karboni 1-aminoj-hexánsavat kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 165°C. A 6-{ [3-(3-piridil) - IH,3H-pirro!o ( t ,2-c] tiazol-7-il] -karbonil-amino}-hexánsav-etil-észtert a következő módon állítjuk elő: 6,15 g 7-klórformil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c]-tiazol-hidrokloridnak 5 ml 1,2- -diklór-etánnal készült szuszpenzióját 21- 33°C-on 25 perc alatt 3,9 g 6-amino-hexánsav-etil-észternek és 4,95 g trietil-aminnak 100 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 60 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldaítal és 5 ízben 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 7,8 g nyers terméket kapunk. A kapott terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol elegyeivel 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 mles frakciókat gyűjtünk. A tiszta etil-acetáttal eluált első 18 frakciót, majd az etil-acetát és metanol 90:10 tf.arányú elegyével eluált következő 5 frakciót félretesszük, az etil-acetát és metanol 90:10 tf.arányú elegyével eluált következő 15 frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 5 g 6-j[3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-7-il] -karbonil-amino)-hexánsav-etil-észtert kapunk krémszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 126°C. A 7-klórformil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő: 9,8 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirro!o[l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak 23,8 g tionil-klorid, 0,1 ml dimetii-formamid és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyével készült szuszpenzióját egy óra 15 percig forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml vízmentes ciklohexánban szuszpendáljuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml vízmentes ciklohexánnal mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on szárítjuk. 15 12,1 g 7-klórformil-3-(3-piridil) -1 H,3H-pir- I olo [ 1,2-c] tiazol-hidrokloridot kapunk okkerszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 185°C. A 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon ál- 1 tjük elő. A 6-amino-hexánsav-etil-észtert C.S.Marvei, J. R. Elliott, F. E. Boettner és H. Yuska: ,1. Amer Chem. Soc., 68, 1681 (1946) közleményében ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 12. példa 11,3 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pírroío[1,2-c)tiazol-7-karbónsavnak és 11,2 g N,N’-karbonil-diimidazoinak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt körülbelül 20°C-on 1 óra 20 percig keverjük. A kapott oldathoz 15 perc alatt 25-29°C-on 1 S,6 g 1- (2-amino-etil) -4- (2-piridil) -piperazinnak 30 ml vízmentes tetrahidroíuránnai készült oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 25°C-on 4,5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 30 ml desztillált vizet. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatét 6 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró acetoni'trilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 40 ml, körülbelül 4°C-os acetonitri 1 lel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-h droxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 17,8 g terméket kapunk, amely 140°C-on olvad. A terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,040-0,063 mm) kromatografáljuk, etil-acetát és metanol 80:20 arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluápuk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 11 Frakciót félretesszük, a következő 21 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körű' szárazra bepároljuk. 16 g terméket kapunk. Ezt a terméket 40 ml forró izopropanolba í oldjuk. A kapott oldatot forrón szűrjük és a szűredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C- on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-os izopropayollal mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 14,7 g N-j2- [4- (2-piridil) -1 -piperazinil] -etil}-3- (3-piridil)-1 H,3H-pirro!o [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidől kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 141°C. A 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
