193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
21 193277 22 alatt 1 óra 15 percig körülbelül 20°C-on keverjük. A kapott oldathoz 10 perc alatt körülbelül 15°C-on 6,1 g hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 ml desztillált vizet és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 55°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 400 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 15 percig körülbelül 4°C- on keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 3 ízben összesen 45 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9 g nyers terméket kapunk, amely 185°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik, azonos műveletben kapott 3,9 g termékkel egyesítjük és 350 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,2 g terméket kapunk, amely 186°C-on olvad. Ezt a terméket 300 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldatot 30 percig körülbelül 4°C-on hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 3 ízben összesen 15 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,4 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [l,2-c]tiazol-7-karbohidrazidot kapunk krémszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 187°C A 3- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 21. példa 5 g 3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 4,95 g N,N’-karbonil-diimidazolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután 20 perc alatt körülbelül 25°C-on hozzáadjuk 4,7 g l-(2- -hidroxi-etil)-pipérazinnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 40 ml desztillált vizet. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 45°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 350 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50DC körül szárazra bepároljuk. 7,2 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04- -0,063 mm) kromatografáljuk. Acetonitril és ammónium-hidroxid (d=0,92) 9:1 tf:arányú 12 e’egyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluá-. lünk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 15 frakciót félretesszük, a következő frakciód csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60°C körül szárazra bepároljuk. 1,4 g terméket kapunk. A terméket 20 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 35 perc alatt 20 ml 5 n etanolos sósavat adunk. A kapott szuszpenziót 3 napig körülbelül 20°C-on tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal és 2 ízben összesen 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g 7- [4-(2-hidroxi-etil)-l-pipera zinil-karbonil] -3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazolt kapunk trihidroklorid-monohidrátként fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 194°C. A 3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 22. példa 4,9 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 4,9 g N,N’-karhonil-diimidazolnak 80 ml vízmentes tetrahidrofur ónnal készült oldatát 1,5 óra hosszat körülbelül 20°C-on száraz nitrogéngáz alatt keverjük. A kapott oldathoz 5 perc alatt 24-27°C-on 5 3 g 1-benzil-piperazinnak 20 ml vízmentes tí trahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az o datot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd szűrjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 13,9 g nyers terméket kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografálunk. Metilén-klorid és metanol 9:1 tf.arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 mles frakciókat gyűjtünk. Az első 8 frakciót félretesszük, a következő 9 frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 9 g terméket kapunk. Ezt a terméket 90 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd szűrjük. Az így kapott oldathoz 5,9 g oxálsavnak 60 ml azetonnal készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 30 percig körülbelül 20°C-on keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 100 ml acetonnal mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 12,6 g terméket kapunk, amelyet 250 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldatot 10 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kö? riilbelül 12 pH-értékre állítjuk és 3 ízben összesen 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 2 ízben összesen 160 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 8 g terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml, 80:20 tf.arányú ciklohexán és etil-acetát forró elegyében oldjuk. A kapott oldat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
