193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására

193275-2-il/-metoxi-etil-N’-ciano-S-metil-izotiokarbamid (K reakcióvázlat)

4,3 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil) -4- (2-klór-fenil) -5- (metoxi-karbonil) - -6-metil-l,4-dihidro-piridin és 2 g N-ciano-imidoditioszénsav-dimetilészter 15 ml izopropanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd 30 ml dietil-étert adunk hozzá és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 5,0 g menynyiséjfben a lépés 177-179°C-on olvadó címadó vegyuletét kapva.

Elemzési eredmények a C23H27C1N405S képlet alapján:

számított: C% = 54,5, H% = 5,4,

N% = 11,05;

talált: C% = 54,35, H% = 5,4,

N% = 11,2.

B. 2-/2- (3-Amino-lH-1,2,4-triazol-5-il-amino) -etoxi-metil/-4- (2-klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin (L reakcióvázlat)

Az A. lépésben kapott vegyületből 0,4 g és 0,15 ml hidrazin-hidrát 20 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 ml toluolt adunk. Az így kapott oldatot ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot a Merck cég által szállított „Kieselgel 60 H" márkanevű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így sárgásbarna (beige) színű csapadékot kapunk, amelyet azután nyomnyi mennyiségű dietil-étert tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,1 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva, amelynek olvadáspontja 137— 138°C.

Elemzési eredmények a C22H27C1N605 képlet alapján:

számított: C% = 53,8, H% = 5,55,

N% = 17,1-talált: C%° = 53,45, H% = 5,5,

N % = 17,2.

Az A. lépést megismételjük azonos reakciókörülmények között, de N-ciano-imidoditioszénsav-dimetilészter helyett N-ciano-imidoszénsav-dimetilésztert /vagyis (MeS)2C= =N-CN helyett (MeO)2C=N-CN képletű vegyületet/ használva. A kapott köztitermék -SMe csoport helyett -OMe csoportot tartalmaz. Ezt a köztiterméket ezután a B. lépésben ismertetett módon, vagyis hidrazin-hidrátot használva ugyanúgy a B. lépés és egyben a példa címadó vegyületévé alakíthatjuk. 2 * * * *

2. példa

2-/2-(3-Amino-lH-l,2,4-triazol-5-il-amino) --etoxi-metil/-4-/2-klór-3- (trif luor-metil )-fe-nil/-3-(etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil) --6-metil-1,4-dihidro-piridin (M reakcióvázlat)

7

0,5 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-/2-klór-3-- (trifluor-metil) -íenil/-3- (etoxi-karbonil) -5-- (metoxi-karbonil)-1,4-dihidro-piridin és 0,16g N-ciano-imidóditioSzénsav-dimetilészter 5 ml izopropanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kicsapódott izotiokarbamidot kiszűrjük, majd vízmentes dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és közvetlenül, további tisztítás nélkül felhasználjuk. A csapadékot 10 ml etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, három részletben 0,2 ml hidrazin-hidrátot adva hozzá. 3 órán át tartó forralást követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, a 144-145°C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapva. Elemzési eredmények a C23^26C1F3N605 képlet alapján:

számított: C%=49,6, H%=4,7,

N%=15,0;

talált: C%=49,4, H%=4,7,

N%=15,0.

3. példa

A. lépés

Az 1. pé|da A. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de egy megfelelő 4- (2,3-diklór-fenil ) -1,4-dihidro-piridil-származékból kiindulva a (LXXII) képletű vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 215-217°C.

Elemzési eredmények a C23H26C12N405S képlet alapján:

számított: C% = 51,02, H% = 4,85,

N% = 10,35;

talált: C% = 50,7, H% = 5,05,

N% = 10,1.

B. lépés

A (LXXII) képletű vegyületet az 1. példa B. lépésében ismertetett módon hidrazin-hidráttal reagáltatva a (LXXIII) képletű terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 195— 196°C.

Elemzési eredmények a C22H2bCl2N605x x 1/4 C4H802 képlet alapján: számított: C% = 50,45, H% = 5,15,

N% = 15,35;

talált: C% = 50,2, H% = 5,35,

N% = 15,6.

4. példa

Az 1. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de metil-hidrazint használva a (LXXIV) képletű termék állítható elő, amelynek olvadáspontja no-nrc.

Elemzési eredmények a C23H29C1N605x x 1/2 H20 képlet alapján: számított: C% = 53,7, H% = 5,9,

N% = 16,35;

talált: C% = 54,1, H% = 5,8,

N% = 16,3.

5. példa

A 3. példa B. lépésében ismertetett módon eljárva, de metil-hidrazint használva a

8

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65