193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
gyületekből is. így például az R3 helyén az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok olyan megfelelő vegyületekből, amelyeknél a heterociklusos csoport az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal van helyettesítve. A reagáltatáshoz 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminokat használunk. Hasonló módon aminocsoporttal helyettesített R3 szubsztituenst tartalmazó termék előállítható a megfelelő, metoxi-szubsztituált termék ammóniával végzett reagáltatása útján, rendszerint etanolban, míg az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-karbamoilcsoporttal helyettesített R3 szubsztituenst tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő amino-szubsztituált termékek és 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-izocianátok reagáltatásával. Az R3 helyén amino-, helyettesített aminovagy gyűrűs aminocsoporttal, például morfolino-, piperidino- vagy N-metil-piperazino-csoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő klór-szubsztituált terméknek a megfelelő aminnal végzett reagáltatásával. Az R3 helyén pirazinilcsoportot tartalmazó termékek előállíthatok a megfelelő, R3 helyén N-oxido-pirazinilcsoportot hordozó termékének nátrium-ditionittal végzett redukálása útján, például vizes etanolban végzett forralással. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy a szabad bázisnak valamilyen alkalmas oldószerrel készült oldatát az előállítani kívánt savaddíciós sónak megfelelő sav egy alkalmas oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, majd a sót szűréssel — ha kiválik az oldatból — vagy az oldat szárazra párolásával elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a kalciumnak a sejtbe való bejutását gátló képességét azáltal lehet demonstrálni, hogy kimutatjuk hatékonyságukat az izolált szívizomszövet által a kalciumionkoncentráció in vivo bekövetkező növekedésére adott válasz gátlásában. A vizsgálatot úgy hajtjuk végre, hogy patkány-aortából spirálisan vágott csíkokat egyik végükön rögzítjük, míg a másik végüket erő-átvivő és -rögzítő szerkezethez kapcsoljuk. A szövetet olyan fiziológiai sóoldatba mint fürdőbe mártjuk, amely 45 millimól mennyiségben káliumionokat tartalmaz és kalciumtól mentes. Ezután a fürdőhöz kalcium-kloridot adagolunk pipetta segítségével olyan mennyiségben, hogy a végső kalciumionkoncentráció 2 millimólos legyen. A szövet bekövetkező összehúzódása által létrejövő húzáserősség-változást feljegyezzük. A fürdőt eltávolítjuk, majd friss fiziológiás konyhasóoldattal helyettesítjük. 45 perc elteltével a vizsgálatot megismételjük 5 4 úgy, hogy a vizsgálandó vegyület jelen van a sóoldatban. A választ 50%-ban csökkenteni képes koncentrációt (IC50) így megállapítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását is kiértékeljük orális beadást követően spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál vagy renális magas vérnyomásban szenvedő kutyáknál bekövetkező vérnyomásesést regisztrálva. Szívműködési rendellenességek és magas vérnyomás gyógyító vagy megelőző kezelése céljából embereknél a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális dózisa átlagos tömegű felnőttre (70 kg) vonatkoztatva napi 5-100 mg, jellegzetesen 10-60 mg. így egy jellegzetes felnőtt beteg esetén általában 5,10 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat adagolunk, mely gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Az intravénás beadás céljából alkalmazott dózis rendszerint egy-egy beadásnál 1-10 mg. A gyakorlatban az orvos fogja meghatározni azt a konkrét esetben alkalmazott dózist, amely a leginkább megfelel a betegnek. így az a dózis többek között függni fog az adott beteg korától, tömegétől és a kifejtett hatástól, így a fentiekben megadott dózisok csak példaszerüeknek tekintendők. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek humán alkalmazásnál beadhatók önmagukban is, de rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek beadásra, amelyeknél a hordozó- és/vagy segédanyagokat az alkalmazni kívánt beadási módtól függően a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat alapján választjuk meg. így például alkalmazhatunk orálisan beadható tablettákat, hordozóanyagként keményítőt vagy laktózt használva, kapszulákat hordozóanyaggal vagy anélkül, vagy pedig elixíreket vagy szuszpenziókat, amelyek ízesítő- és/vagy színezőszereket is tartalmaznak. Beadhatók továbbá ezek a gyógyászati készítmények parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a leginkább célszerű olyan steril vizes oldatok használata, amelyek más anyagokat, például az oldat izotóniássá tétele céljából sót vagy glükózt tartalmazhatnak. A találmány szerint tehát előállíthatok olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa A. N-2-/4-(2-Klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5- - (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-pirid-6 I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
