193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
193275 A találmány szerinti vegyületek többféleképpen állíthatók elő. A találmány értelmében tehát eljárhatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlatban R, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott, míg Q jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például nitro-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltío- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom, Q előnyösen nitro-amino-, metiltio-, metoxi- vagy etoxicsoportot vagy klóratomot jelent. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást jellegzetesen a reaktánsoknak 50-130°C-on, például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása útján, egy alkalmas szerves oldószerben hajthatjuk végre, olyan reakcióidőt választva, hogy a reakció lényegében teljes legyen. Az e célra jellegzetesen alkalmazható oldószerekre példaképpen a metanolt, etanolt, n-butanolt, dimetil-formamidot (a továbbiakban a „DMF" rövidítéssel jelöljük) vagy a metilén-kloridot említhetjük. Ha Q jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom, akkor egy bázis, például trietil-amin, nátriumkarbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük előnyösen a reagáltatást. Az (I) általános képletű terméket ezután a szokásos módon különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 0089167 számú publikált európai szabadalmi bejelentésünkben ismertettük. Előállításukra azonban néhány jellegzetes módszert a következőkben még ismertetünk. Miként említett szabadalmi bejelentésünkben leírtuk, a (II) általános képletű vegyületek jellegzetes módon a B reakcióvázlat szerinti reagáltatással állíthatók elő. A (b) rész első lépésénél Hantzsch-reakciót hajtunk végre ecetsav és etanol elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A második lépésnél hidrogénezünk, például kalcium-karbonátra felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy cinkkel savban. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a C reakcióvázlatban. Ennek (c) lépését hidrazin-hidráttal etanolban vagy vizes metil-aminnal hajtjuk végre. A 16. és 17; referenciapéldák különösen célszerű előállítási módszereket ismertetnek a 2,3-diklór-benzaldehid és a 2-klór-3-(trifluor-metil)-benzaldehid előállítására. Ezek a módszerek képezik a tárgyát leányvállalatunk, a Pfizer Limited angol cég 8331120 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásának. Az Rá helyén (VI), (VII), (XXXIII) vagy (XXXIV) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A D reakcióvázlatban R1, R, R2 és Y jelentése a korábban megadott, 3 míg X jelentése metíl-tio-, metoxi- vagy fenoxicsoport. Ezeket a reagáltatásokat jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre, szükséges esetben legfeljebb r30°C-ra történő melegítéssel és előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással. A melegítés előnyös, ha oldószerként etanolt használunk, A reakció általában mintegy 4 órán belül teljes. A célvegyület azután hagyományos módon különíthető el, illetve tisztítható. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből az E reakcióvázlatban bemutatott módon. A-reagáltatást izopropanolban vagy metanoíban szobahőmérsékleten 4 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Az R3 helyén (XXVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből az F reakcióvázlatban bemutatott módon. A reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat egy alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban néhány órán át együtt keverjük, majd a terméket hagyományos módon elkülönítjük és tisztítjuk. Előnyös, ha a reakcióelegy egy bázist, például trietil-amint tartalmaz. Az R3 helyén (XXVII), (LXX), (LXXI) vagy (XXXI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a G reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A reagáltatásokat jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat szobahőmérsékleten egy alkalmas oldószerben, például kloroform és metanol elegyében addig keverjük, míg a reakció lényegében befejeződik. A terméket azután hagyományos módon különíthetjük el. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő a H reakcióvázlatban bemutatott módon. Az R3 helyén (LXIII) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az I reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A kiindulási etoxi-karbonil-tioureido-származékok a J reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az R3 helyén (XLIV) vagy (LXVI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó amino-származékot 5-acetil-2-amino-oxazollal reagáltatva vizes metanolban, jellegzetesen 24 órán át végzett melegítéssel. A reagáltatás eredményeképpen (XLIV) és (LXVI) képletű csoportot tartalmazó termékek elegye képződik. A kétféle terméket hagyományos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét. Egyes (I) általános képletű vegyületek előállíthatok más (I) általános képletű ve-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
