193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
103. példa 4-(2-Klór-3-triíluormetil-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2- [2- (N-/ /4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-2-il/-amino)-etoxi-metil] -1,4-dihidro-piridin Keverés közben 0,48 g 4-(2-klór-3-trifluormetil-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil ) -6-metil-2- [ (2-amino-etoxi) -metil] -1,4- -dihidro-piridin, 0,24 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,12 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 10 ml n-butanol keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 2 n sósavoldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, tömény ammónium-hidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk úgy, hogy polaritását fokozatosan növeljük legfeljebb 5 térfogat% metanol adagolásával. Először kis mennyiségű szennyeződés, majd a tiszta termék eluálódik. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és 60-80°C forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. így 0,08 g mennyiségben a 0,25 mólekvivalensnyi menynyiségű etil-acetáttal szolvatált cím szerinti vegyületet kapjuk, 186-187°C-os olvadásponttal. Elemzési eredmények a C31H33C1F3N507* x 0,25 C3H802 képlet alapján: számított: C% = 54,81, H% = 4,88, N% =9,99; talált: C% = 54,92, H% = 5,03, N% = 9,97. A következőkben egyes kiindulási anyagok előállítását bemutatandó referenciapéldákat ismertetünk. 1. referenciapélda 2- (2-Amino-etoxi-metil)-4- (2-klór-fenil)-3 - - (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin-maleát (AL reakcióvázlat) Szobahőmérsékleten 10* Pa nyomású hidrogéngáfc alatt 103 g 2-(2-azido-etoxi-metil)-4-(2-klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5 - (metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin és 40 g 5% fémtartalmú kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátor 2,5 1 etanollal készült szuszpenzióját 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradékhoz 22 g maleinsav 100 ml etanoilal készült oldatát adjuk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 100 g menynyiségben a 169-170,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C24H29C1N209 képlet alapján: számított: C% = 54,91, H% = 5,57, N<y — 5,34; talált: C% = 54,82, H% = 5,62, N% — 5,46. 33 2. referenciapélda A megfelelő azido-szájmazékból kiindulva az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel a 171-173°C olvadáspontú hemifumarát-hemihidrát alakjában a 2-(2-amino-etoxi-metil)-4-(2,3-diklór-fenil) - -3- (etoxi-karbonil)-5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin állítható elő. Elemzési éredmények a C20H24C12N2O5x, X 0,5 C4H4O4*0,5 HjO képlet alapján: számított: C% =51,8, H%=5,3, N%=5,5; talált: C%=51,7, H%=5,3, N%=5,5. A hemifumarátból semlegesítéssel a 120- 122°C olvadáspontú szabad bázisos forma szabadítható fel. 3. referenciapélda 2- (2- Azido-etoxi-metil ) -4- (2-klór-fenil ) -3- (etoxi-karbonil ) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4- -dihidro-piridin 114 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 500 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 40 perc leforgása alatt hozzáadjuk 160 g 2-azido-etanol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyhez két óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 276 g 4-klór - -acetecetsav-etilészter 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 150 ml etanollal hígítjuk és pH-értékét 4 mólos sósavoldattal 6-7-re állítjuk be. Ezt követően a kivált szilárd anyag oldásához elegendő mennyiségű vizet adunk a reakcióelegyhez, maid a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot 600 ml vízzel hígítjuk és ismét bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor barna olaj formájában 4- -(2-azido-etoxi)-acetecetsav-etilésztert kapunk, amely folyadékkromatográfiás vizsgálatának tanúsága szerint 73%-os tisztaságú. Ennek a nyers terméknek és 92,3 g ammónium-acetátnak 600 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és hozzáadunk 286,6 g 2-(2-klór-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 16 órán át 1,5 liter metanollal keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, metanollal kétszer mossuk, szárítjuk és végül metanolból átkristályosítjuk. Így 78 g mennyiségben a 145-146°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet. kapjuk. Elemzési eredmények a C20H23ClN4O5 képlet alapján: 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
