193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására

193275

számított: C% = 55,23, H% = 5,33,

N% = 12,88;

talált: C% = 55,39, H% = 5,37,

N% = 13.01.

4. referenciapélda

A 3. referenciapéldában ismertetett módon 2-(2-azido-etoxi-metil)-4-(2,3-diklór-fenil)-3- -(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridint állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy egyik kiindulási anyagként 2-(2-klór-benzilidén)-acetecetsav-metilészter helyett 2- (2,3-diklór-benzilidén) -acetecetsav-metilésztert használunk. A termék olvadáspontja 145°C.

Elemzési eredmények a C20H22Cl2N4O5 képlet alapján:

számított: C% = 51,18, H% = 4,73,

= 11,94;

talált: C% = 50,88,’ H% = 4,78,

N% = 11,73.

5. referenciapélda

A) 4- (2-ftálimido-etoxi) -acetecetsav-etilészter (AM reakcióvázlat)

Nitrogénatmoszférában 66,1 g (1,57 mól) 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 500 ml tetrahidrofuránnal készült és 0°C- ra lehűtött szuszpenziójához először 150 g (0,785 mól) 2-ftálimido-etanolt, majd egy óra leforgása alatt 129 g (0,785 mól) 4-klór-acetecetsav-etilészter 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 800 ml egy mólos sósavoldat és 750 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot két fázisra szétválasztjuk, majd az ásványolaj felső fázisát eltávolítjuk. így 243 g mennyiségben a cím szerinti vegyület marad vissza nyers termékként, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésnél.

B) 4-(2-klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-(2-ftálimido-etoxi-metil) -1,4-dihidro-piridin (AN reakcióvázlat).

200 g (0,627 mól) 4-(2-ftálimido-etoxi) - -acetecetsav-etilészter 1 liter izopropanollal készült oldatához 72,2 g (0,627 mól) 3-amino-krotonsav-metilésztert és 88,1 g (0,627 mól) 2-klór-benzaldehidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az izopropanolt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd 1 liter ecetsavval pótoljuk. A kivált csapadékot 10°C-on szemcsézzük, majd elkülönítjük és 300 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, majd a kiszűrt anyagot vákuumban 50°C-on szárítjuk. Így 84,4 g mennyiségben a 146-147°C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.

Elemzési eredmények a C28H27C1N207 képlet alapján:

35

számított: C% =62,4, H%=5,05,

Ny =5,2'

talált: C%=62,2, H%=5,0,

N%=5,2.

6. referenciapélda

A 148-150°C olvadáspontú (LXXXVI) képletü vegyület az 5. referenciapéldáfean ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő, egyik kiindulási anyagként azonban 2,3-diklór-benzaldehidet használva. A reakcióidő azonos.

Elemzési eredmények a C28H26C12N207 képlet alapján:

számított: C%=58,6, H%=4,6,

JSJÍJ/ =4t9;

talált: C%=58,7, H%=4,5,

N%=5,0.

7. referenciapélda

2- (2-Amino-etoxi-metil)-4- (2-klór-fenil)-3 - -(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-maleát (AO reakcióvázlat)

Az 5. referenciapélda szerint előállított ftálimido-származékból 400 g-o( 6 liter, 111 g hidrazin-hidrátot tartalmazó etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat 6,5 liter metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró metilezett spiritusszal ( 1,2 liter) felvesszük, majd az így kapott oldathoz 400 ml, 86 g maleinsavat tartalmazó forró metilezett spirituszt adunk. Lehűtés után a cím szerinti vegyület kristályosodik ki 303 g mennyiségben. Olvadáspontja 169-171°C. Elemzési eredmények a C20H25ClN2O5*C4H4O4 képlet alapján:

számított: C% =54,9, H%=5,6,

N^ =5,3;

talált: C%=54,8, H%=5,55,

N%=5,3.

8. referenciapélda

A 7. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a (LXXXVII) képletű vegyület, amelynek fumarát-hemihidrátja 171-173°C-on olvad. Előállítása során kiindulási anyagként természetesen a megfelelő 2,3-diklór-fenil-származékot hasznosítjuk.

Elemzési eredmények a C20H24C12N2Os*C4H4O4*' * 0,5 H20 képlet alapján: számított: C%=51,5, H%=5,05,

N%=5,0;

talált: C%=51,55, H%=5,3,

N%=5,4.

9. referenciapélda

A 1-79°C olvadáspontú (LXXXV1II) képletű vegyület az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítható elő.

36

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65