193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 A találmány tárgya eljárás új aromás vegyületek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek antihisztamin és antiallergiás hatással rendelkeznek. A 2 530 451 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás antihisztamin hatású 10- (dialkilamino-alkil)-fentiazin-származékokat ismertet. Az ismert vegyületek közül a legkiemelkedőbb hatású a prometazin [10- (2-dimetilamino-propil)-fentiazin]. A prometazint jelentős mértékben alkalmazzák a gyógyászatban mint nyugtatót és mint antihisztamint. A jelenleg használt antihisztaminok—így a difenilhidramin, a feniraminok, a pirilamin, a prometazin és a triprolidin — közös hátránya, hogy egyes betegeknél nyugtató-hatást is kifejtenek vagy álmosságot okoznak. A prometazin esetében további hátrány a vegyület jelentős antikolinergiás hatása. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletü vegyületek in vivo antiallergiás hatással rendelkeznek, amint azt az anafilaktoid hatás teljes gátlása mutatja. Emellett a vegyületek egy részénél kedvező antihisztamin hatás is tapasztalható, lényegében a központi idegrendszert befolyásoló mellékhatások nélkül, és lényegesen kisebb az új vegyületek antikolinergiás hatása, mint a prometazinnál. A találmány tárgyát így az (I) általános képletű fentiazin-származékok, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal képezett észtereik és a megfelelő sók előállítása képezi, ahol R, jelentése kétvegyértékű, 1-5 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport, adott esetben egy kettőskötéssel a fentiazin-gyűrűvel szomszédos helyzetben, vagy vegyérték-kötés; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt képez; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; kivéve az R, helyén a fentiazin-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódó vegyérték-kötést és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek észtereit, azjR| helyén 2-helyzetű vegyérték-kötést, R4 helyén hidrogénatomot és -A-NR2R3 helyén 3-dimetilamino-propil-csoportot tartalmazó, valamint az R, helyén -CH2- csoportot, R4 helyén hidrogénatomot és -A-NR2R3 helyén egy dietilamino-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletű fentiazin-származékok közül előnyösek a (II) általános képletü vegyületek — ahol R,, R2, R3, R4 és A a fenti jelentésűek, valamint ezek és a megfelelő sók észterei. 1 2 Az R, helyettesítő előnyös jelentése 1-3 Szénatomos, adott esetben egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoport vagy kémiai kötés, ezenbelül R, előnyös jelentése egy -(CH2)„- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3, valamint a -CH=CH- csoport vagy -CH(CH3)-(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1, vagy pedig -C(CH3)2- csoport. Különösen előnyösen az -R,COOH általános képletű szubsztituens jelentése -CHjCOOH csoport. Előnyösen R2 és R3 jelentése, egymástól függetlenül, métil- vagy etilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénátommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-6-tagú telített heterociklusos csoportot, például pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt képeznek. Különösen előnyösen az -NR2R3 szubsztituens jelentése dimetil-amino-csoport vagy dietil-amino-csoport, célszerűen dimetil-amino-csoport. R4 jelentése hidrogénatom, .halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, klóratom vagy fluoratom, célszerűen hidrogénatom. Abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ez a helyettesítő a fentiazin-gyűrű 7-es vagy 8-as helyzetű szénatomjához, előnyösen a 7-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Az A jelentése előnyösen etiléncsoport vagy n-propilén- vagy izopropiléncsoport. Az (I) általános képletű vegyületek szolvatált származékainak előállítása is a találmány körébe tartozik. Előnyös szolvatált származékok a hidrátok és az 1-4 szénatomos alkanolokkal képzett alkanolátok. Jóllehet az (I) általános képletű karbonsavak észterei maguk is rendelkeznek bizonyos antihisztamin hatással, emellett értékes közbenső termékek lehetnek az (I) általános képletű karbonsavak előállításánál. Alkalmas észterek az 1-4 szénatomos alkilészterek, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú. Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek savaddíciós sók vagy a karboxilcsoporttal képezett sók. Előnyösek a savaddíciós sók, különösen hasznosak lehetnek azonban a karboxilcsoporttal képezett sók a megfelelő karbonsav előállításánál. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók. Gyógyítási célokra az (I) általános képleíű vegyület sóinak farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. A gyógyászatilag nem elfogadható sók is megfelelően felhasználhatók a szabad (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ezért nincsenek kizárva a találmány szerint előállított vegyületek köréből. A farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül például az alábbiakat említjük meg: sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, maleinsavval, szalicilsavval, p-toluol-szulfonsavval, borkősavval, citrömsawaí, me2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
