193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 tán-szulfonsavval, hangyasavval, malonsav- Val, izotíonsavval, borostyánkősavval, nafta- Iin-2-szulfonsavval és benzol-szulfonsávval képzett savaddíciós sókat. A karboxilcsoport gyógyászatilag elfogadható sóit is előállíthatjuk, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókat, így a nátrium-, kálium- vagy kalcium-sókat. Abban az esetben, ha az (I) általános képletü vegyület a karboxilcsoportban végződő oldalláncában kettőskötést tartalmaz, a vegyület cisz- vagy transz-izomer alakban van jelen, az aromás gyűrűhöz viszonyítva. A találmány mind az egyes izomerek, mind pedig az izomerek elegyeinek előállítására kiterjed. Ha az -R^OOH általános képletű szubsztituens kettőskötést tartalmaz, előnyös az az izomer, amelynél a karboxilcsoport transz-helyzetű az aromás gyűrűhöz képest. Előnyös (I) általános képletü vegyületek a következők: transz-béta- [10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin-2-il] -akrilsav; 2- [10- (2-dimetilamino-propil) -íentiazin-2-il] - -ecetsav; 2- [10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin-2-il] - -propionsav; 10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin-3-karbonsav; E-3-(2-karboxi-vinil)-10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin; 3- (2-karboxi-etil) -10- (2-dimetilamino-propil) - -fentiazin; 10-(2-dimetilamino-propil) -fentiazin-4- (vagy -1)-karbonsav; (E) -4- (vagy -l)-(2 -karboxi-vinil) -10 -(2-dimetilamino-propil) -fentiazin; 4- (vagy -l)-(2-karboxi-etil) -10-(2-dimetilamino-propil) -fentiazin; [7-klór-10- (2-dimetilamino-propil) -2-fentiazinil] -ecetsav; [10- (2-dimetilamino-etil) -7-metil-2-fentiazi - nil]-ecetsav; [10- (2-dimetilamino-etil) -7-fluor-2-fentiazinil] -ecetsav; 2- [10- (2-dimetilamino-propil)-2-fentiazinil] - -2-metil-propionsav; 2- [10-(3-dimetilamino-propil)-2-fentiazinil] - -2-metil-propionsav; 2-metil-2- [10- (3-pirrolidino-propil)-2-fentiazinil] -propionsav; 10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin-2-karbonsav; vagy e vegyületek sói vagy észterei. Farmakokinéfíkai vizsgálatokat végeztünk rágcsálókon, összehasonlítva két (I) általános képletü vegyület és a prometazin viszonylagos eloszlását az agyban és a plazmában. Azt tapasztaltuk, hogy az A. és B. jelű vegyület (lásd a példákat) — a prometazintól eltérően — nem hatol be könnyen az állatok agyába. A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletü vegyületet — ahol L valamely kilépő csoportot, 3 előnyösen halogénatomot képvisel, R,, R4 és A jelentése egy^ik a fent megadottal—vagy ennek valamely 1-4 szénatomos alkil-észterét egy HNR2R3 általános képletü aminnal — ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal—reagáltatjuk; vagy b) az R, helyén vegyérték-kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek—ahol R2, R3i R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (IV) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, Rs jelentése hidrogénatom vagy halogénatom—egy 1-6 szénatomos alkil-lítium-vegyülettel reagáltatunk, majd a reakcióterméket széndioxiddal kezeljük; vagy c) az R, helyén vegyérték-kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek —ahol R2, Rs. R< és A jelentése a tárgyi körben megadott—előállítására valamely (V) általános képletü vegyületet — ahol R,, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, B jelentése hidrogénatom — oxidálószerrel reagálta - tunk; vagy d) az R, helyén egy -CH=CH-(CH2)* —általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek — ahol b értéke 0-3, R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott —előállítására egy (V) általános képletü vegyületet—ahol R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, Rj jelentése vegyérték-kötés, B jelentése hidrogénatom -egy, a =CH- (CH2) í,COR6 általános képletű oldalláncot — ahol b jelentése a fenti, -CORg jelentése 1-5 szénatomos karbalk oxi-csoport—bevivő Wittig-reagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott észterből a szabad karbonsavat felszabadítjuk; vagy e) az R( helyén -CH=CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek— ahol R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (V) általános képletü vegyületet—ahol R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, R, jelentése vegyérték-kötés, B jelentése hidrogénatom — malonsavval vagy malonsav-észterrel reagáltatunk; vagy f) az R, helyén egy fentiekben definiált szénhidrogéncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi körben megadott, -R,Z jelentése egy -R,CN általános képletü csoport, ahol R, jelentése egy a fentiekben definiált 1-5 szénatomos kétértékű szénhidrogéncsoport, vagy egy -RrCH=C(Y)XH általános képletü, vagy ezzel izomer csoport, ahol R7 jelentése egy, a fentiekben definiált 1-4 szénatomos kétértékű szénhidrogéncsoport vagy vegyérték-kötés, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és Y jelentése szekunder aminocsoport — hidrolízisnek vetünk alá; vagy 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
