193273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes hatású 6-dezoxi-acyclovir és a vegyületet tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
193273 A találmány tárgya eljárás vírusellenes hatású, a 9-helyzetben aciklusos láncot tartalmazó, új purin-származék előállítására. A találmány kiterjed a vegyületet tartalmazó vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására is. Az 1.523.865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban a 9-helyzetben aciklusos oldalláncot tartalmazó purin-származékok széles körét írják le. Ezek a purin-származékok vírusellenes hatást mutatnak számos DNS vírus ellen, különösen a herpesz-vírusok ellen, pl. a herpes simplex ellen. Ezek közül a származékok közül a 9-/2- -hidroxi-etoxi-metil/-guanin (más néven acyclovir) különösen jó hatást mutat a herpesz-virusok, pl. a herpes simplex ellen. Azonban míg az acyclovir különösen hatásosnak mutatkozik helyi vagy parenterális adagolás esetén, csak mérsékelten szívódik fel orális adagolásnál a megfelelő hatóanyagszinttel a plazmában. Tehát, hogyha orális adagolással kezelünk egy belső rendellenességet, akkor különösen kívánatos, hogy a gyógyszer jól szívódjon fel a gyomor-bél-rendszerből és így magas plazmaszínt jöjjön létre. Meglepő módon azt találtuk, hogy az a purin-származék, amelynél a purin-gyűrü 6-helyzetében hidrogénatom található, azaz a 6-dezoxi-acyclovír:2-amino-9- (hidroxi-etoximetil) - -purin,könnyen átalakítható in vivo a molibdo-flavo-proteín típusú enzimek hatására, különösen a xantin-oxidáz/dehidrogenáz vagy aldehid-oxidáz segítségével a megfelelő 6-hidroxi-purin-származékká, mely utóbbi vírusellenes hatást mutat. Továbbá patkány-kísérletek alapján azt találtuk, hogy az ilyen 6-hidrogén-származék orális adagolása esetén hatékony a felszívódás a gyomor-bél-rendszerből és a megfelelő 6-hidroxi-vegyület, amelyet a 6-hidrogén-vegyület enzimes átalakításával kapunk, nagy plazmaszintet mutat. A 6-dezoxiacyclovír, azaz a 2-amino-9-/2- -hidroxi-etoxi-metil/-purin, vagyis az acyclovir 6-hidrogén analógja, lényegesen oldékonyabb vízben, mint az acyclovir; előbbi vegyület oldékonysága 50 mg/ml, utóbbié 1,23 mg/ /ml 25°C-on. A jobb vízoldékonyság következtében a 6-dezoxiacyclovírt a vizes gyógyszerkészítmények szélesebb skálájánál használhatjuk, ezeknél a készítményeknél a hatóanyagot bizonyos fokig fel kell oldani. Az a felismerés, hogy a 6-hidrogén-purint könnyen átalakíthatjuk a megfelelő 6-bidroxi analóggá, igen meglepő, mivel korábbi tanulmányokban, melyeket szarvasmarha tejből kapott xanthin-oxidázzal végeztek [H. Lettre és társai /1967/ Biochem. Pharmacol., 16, 1747- -1755; T.A. Krenitsky és társai /1972/ Arch. Biophys., 150, 585-599] azt találták, hogy a 9-szubsztitúció akadályozza vagy nagyban csökkenti azt a sebességet, mellyel a purin fajtákat oxidálhatjuk. Ezek megfigyelések tükrében meglepő volt, hogy azt találtuk, hogy ez az enzim, pl. a 6-dezoxiacyclovír a 2-amino-purin egy 9-szubsztituált származékát gyorsabban 1 2 oxidálta, mint a 9-szubsztituálatlan purint, ahogy azt enzim tanulmányaink során megállapítottuk. Az (I) képletü vegyület gyors felszívódása a gyomor-bél-rendszerből különösen hasznossá teszi ezeket a vegyületeket ha orális adagolásra van szükség, pl. különböző DNS vírus által okozott betegségek kezelésénél, pl. herpesz fertőzések, különösen herpes simplex, varicella vagy zoster, cytomegalovirus által okozott betegségek esetében, valamint a hepatitisz B vagy Epstein-Barr vírus által okozott betegségeknél. Az (I) képletü vegyületet szemölcsös daganat vagy szemölcsvírus fertőzések megelőzésére vagy kezelésére is alkalmazhatjuk. A humángyógyászaton kívül az (I) képletű vegyületet állatoknak is adagolhatjuk vírusos betegségek kezelésére vagy megelőzésére, pl. emlősök esetében. A találmány szerint tehát olyan gyógyszerkészítményeket is előállítunk, amelyek hatóanyagként az (1) képletü vegyületet tartalmazzák és amelyek vírusos betegségek megelőzésére és kezelésére szolgálnak embernél és á latnál, előnyösen emlősöknél. Az (I) képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket bármilyen úton adagolhatjuk a kezelendő állapot függvényében. Alkalmas adagolási módok az orális, rektális, nazális, helyi, beleértve a szájon keresztül és nyelv alatt történő adagolást, továbbá alkalmas adagolási módok még a vaginális és pareoterális, különösen szubkután, intramuszkularis, intravénás, intradermális, intrateká 1 is és epidurális adagolási módok. Az előnyös adagolási módot a beteg állapota szabályozhatja. A fentemlített esetekben a kívánt hatóanyag mennyiség számos tényező függvénye; idetartozik a kezelendő állapot súlyossága, a páciens identitása és az orvos illetve az állatorvos előírásától függ. Általában azonban a megfelelő és hatásos dózis 0,1-250 mg/testtöneg kg között fog változni naponta, előnyösen 1-100 mg/testtömeg kg naponta és legelőnyösebben 5-20 mg/testtömeg kg naponta. Optimális dózis az 10 mg körül van testsúly kg-onként naponta. A hatóanyag súlymennyiségeit íz eredeti (I) általános képletü vegyületre számítottuk, a sók és észterek mennyiségei rrányosan megnöveltek. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy vagy még több szub-dózisban adagoljuk megfelelő időközönként a r ap során. Ezeket a szub-dózisokat egységdózis formákban, pl. 10-1000 mg, előnyösen 20-500 mg és még előnyösebben 100-400 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózis formában adagoljuk. A hatóanyagot előnyösen gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A készítmények állatgyógyászati és humán alkalmazásra legalább egy iiatóanyagot tartalmaznak egy vagy több eífogadható hordozóval együtt és adott esetben más hatóanyagok is előfordulhatnak a készítményben. A hordozóknak kompatibilisnek kell 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
