193258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin származékok és savaddíciós sóik előállítására
11 193258 A reakció lezajlása után a terméket bármely hagyományos módszer alkalmazásával tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját úgy készíthetjük, hogy az előállított (I) képletű vegyületet a technika állásából ismert módon a kívánt savval semlegesítjük. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik képesek a vérnyomás csökkentésére, mimellett kicsi a mérgező hatásuk, amit a továbbiakban megadott példák tanúsítanak; e vegyületekkel kiemelkedően hatékony gyógyszerek készíthetők magas vérnyomás kezelésére. Az ilyen kezelésre szolgáló gyógyszerkészítmények legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható inert, mérgező hatást nem okozó farmakológiai hordozóval kikészítve. Másfajta gyógyászati hatóanyaggal együtt is kikészíthető az (I) általános képletű vegyület. Előnyösen az ilyen gyógyászati készítmény egységadagokban készítendő ki. Az adagolást minden esetben gondosan kell a beteg életkorának, testsúlyának, állapotának, a beadás módjának, a betegség természetének és súlyossága mértékének, az eset leges egyéb kezelés módjának és gyakoriságának figyelembe vételével megválasztani, általában a napi adag testsúlykilogrammonkénti 0,1 és 100 mg, előnyösen 1 és 30 mg közötti. Előfordulhat, hogy még e tartomány alsó határánál is kisebb vagy csak a felső határánál nagyobb adaggal érhető el a kielégítő terápiái hatás. A szájon át való beadáshoz alkalmazhatók egységnyi adagokban, szilárd vagy folyékony halmazállapotban kikészített preparátumok: poralakban, tablettázva, továbbá drazsé, kapszula, granulátum, szuszpenzió, oldat, szirup, stb. alakjában. Orális beadásra készült szilárd, pl. poralakú adag vagy tabletta hatóanyagtatalma általában 5-95, előnyösen 25-90 tömegszázaléknyi (s%), illetve 5-500, előnyösen 25- -250 mg-nyi. A poralakú adag készítéséhez az (I) képletű hatóanyagot megfelelő szemcseméretű finom porrá őröljük, majd hasonlóra őrölt szilárd gyógyászati hordozóval keverjük, pl. keményítővel, tejcukorral, szacharózzal, glukózzal vagy mannittal. Alkalmazható továbbá bármely hagyományos adjuváns, pl. édesítő, ízesítő, tartósító, diszpergáló vagy színező adalék.- Kapszulaként célszerűen zse- 1 atinlapböl sajtolt tokot alkalmazunk, amelybe a fenti módon készített porelegy adagját töltjük. A fentemlített adaléko(ka)t is hozzáadhatjuk a betöltési művelet előtt' a porkeverékhez; más adalék is hozzáadható, pl. oldódást vagy eloszlást elősegítő szer, amely a kapszula bevétele után fejt ki a gyógyszer felszívódását javító hatást. A tablettákat pl. úgy készítjük, hogy előbb porelegyet, illetve granulátumot készítünk, szükség szerint segédanyago(ka)t adunk hozzá, majd a halmazt tablettákká sajtoljuk. Az (i) képletű vegyülettel úgy készítünk orális beadáshoz egységadagnyi folyékony preparátumot, pl. oldatot, szirupot, szuszpenz'At stb., hogy azok 0,5-10 s%-ban tartalmazzák az (I) képletű hatóanyagot. A szuszpenziót úgy készíthetjük, hogy az (1) képletű hatóanyagot nem-toxikus folyékony farmakológiai hordozóban diszpergáljuk. Ehhez is adhatók szokásos segédanyagok, pl. oldékonyságot javító, emulgeáló, tartósító, ízesítő, stb. szerek. Parenterális beadáshoz alkalmazhatók egységadagnyi folyékony készítmények, pl. steril oldatok és szuszpenziók szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekciókénti beadásra. Ezeket úgy készítjük, hogy az (I) képletű hatóanyagból kimért mennyiséget szuszpendálunk vagy feloldunk nem-toxikus folyékony hordozóban, amely injekcióként alkalmazható, pl. fiziológiai sóoldatban, szacharóz, illetve dextróz oldatában, stb., továbbá glikolokban, pl. propilén-glikolban vagy etilén-glikolban. A fiziológiai sóoldattal, mint hordozóval készült injekcióban a hatóanyag koncentráció előnyösen 0,5-20 tömeg%, leginkább 1-10 tömeg% közötti. A találmányt a továbbiakban részletesebben példák ismertetésével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik, annak terjedelmét az igénypontokban adjuk meg. 1. példa 5- [5- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil] -valeril] -2-metoxi-benzolszulfonamid-di (hidrogén-klorid) előállítása (2. sz. vegyület) 2,6• g 5- (5-klór-valeril)-2-metoxi -benzolszulfonamidot, í,8g 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint, 1 g nátrium-karbonátot és 20 ml DMSO-t tartalmazó elegyet 90°C hőmérsékleten három órán át keverünk. A reakció lezajlása után vizet adunk a reakcióelegyhez, majd azt etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-kloriddal telített vizes oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonban feloldjuk, majd tömény sósavat adunk hozzá a kristályképződéshez szükséges mennyiségben. Az így kapott kristályokat metanolból átkristályosítva 2,8 g (kitermelés: 61 %) célterméket kapunk, amelynek jellemzőit az 1. táblázat mutatja. Hasonló módon állítunk elő 5- [5- [4 - (2 - -klór-fenil)-l-piperazinil] -valeril] -2 -metoxi-benzolszulfonamid-di(hidrogén-klorid)-ot (4. sz. vegyület), amelynek jellemzőit ugyancsak mutatja az 1. táblázat. 2. példa 5- [5- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil] -vale-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
