193258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin származékok és savaddíciós sóik előállítására
-benzol-szulfonamid; 5- [5- (4-fenil-l-piperazinil ) -valeril ] -2-propoxr-benzolszulfonamid; 5- [5- (4-fenil-l-piperazinil)-valeril] -2-etil-tio-benzolszulfonamid; 5- [5-(4-fenil-l-piperazinil) -valeril] -2-propil-tio-benzolszulfonamid; 5- [5-(4-fenil-l-piperazinil)-valeril] -2-etil-szulfinil-benzolszulfonamid; 5- [5- (4-fenil-l-piperazinil)-valeril] -2-propil-szulfinil-benzolszulfonamid. A találmány szerint előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (1) általános képletű piperazin származékok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói is. Ilyenek lehetnek különböző szerves, illetve szervetlen savakkal alkotott sók; a sav lehet egyebek között sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, borostyánkősav, adipinsav, propionsav, borkősav, fumársav, máleinsav, oxálsav, citromsav, benzoesav, toluolszulfonsav, metánszulíonsav, stb. Az (I) általános képletű piperazin származékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű halogén-alkanoil-benzolt vagy halogén-alkil-benzolt - R1, R*, Z és n jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű piperazin származékkal - Ar jelentése a már megadott - reagáltatunk. Ezt kétféle módon foganatosíthatjuk. Az egyik foganatosítási mód szerint a (III) általános képletű piperazin származékkal (IT) általános képletű w-halogén-alkanoil-benzolt - R1 R2, n és X jelentése a már megadott - reagáltatunk; így az (I) általános képlet körébe tartozó (I') általános képletű w-piperazinil-alkanoil-benzol származékokat - R1, R2, n és Ar jelentése a már megadott - kapunk, amelyeknél tehát az (I) képletbeli Z jelentése —C=0 csoport, majd kívánt esetben az (I') általános képletű reakciótermék karbonilcsoportját redukáljuk; így kapjuk az (I") általános képletű (ú-piperazinil-a-hidroxi-alkil-benzol származékokat - R1, R2, n és Ar jelentése a már megadott -, amelyeknél tehát az (I) képletbeli Z jelentése —CH(OH)— csoport. A másik foganatosítási mód szerint a totálszintézis közvetlenül az (I") általános képletű célterméket eredményezi: a (III) általános képletű piperazin származékkal (11”) általános képletű w-halogén-a-hidroxi -alkil-benzolt - R1, R2, n és X jelentése a már megadott - reagáltatunk, amely kiindulási anyag könnyen előállítható úgy, hogy a (IT) általános képletű w-halogén-alkanoil-benzol karbonilcsoportját redukáljuk. A totálszintézisben a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű piperazin származék ekvimoláris mennyiségben alkalmazható, de előnyösen a piperazin származékot feleslegben - a (II) általános képletű kiindulási anyag egy móljára számított 1-10 mólarányban - alkalmazzuk a 6 reakciófolyamat számára kedvezőbb körülmények biztosítása céljából. A reakció végbemegy, akkor is, ha nem alkalmazunk oldószert; előnyösen tovább javítjuk a reakció körülményeit inert oldószer alkalmazásával, amely lehet pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán (THF), dimetil -formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), rövidszénláncú alkohol vagy hasonló szer, esetleg ilyenek elegye. A reakció-hőmérséklet nem kritikus, általában szobahőmérséklet és mintegy 150°C között választható. A reakcióidő természetesen a reakció hőmérséklet, az egyes kiindulási anyagok reakcióképessége és az alkalmazott oldószer függvényében eltérő, annak tartománya általában 10 perc és 20 óra közötti. . A reakció körülményeinek javítása végett célszerű a reakció folyamán képződő hidrogén-halogeriidet lekötő reagens alkalmazása, amely egyebek között lehet szervetlen szer, előnyösen bázis vagy bázikus só, pl. kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb.; szerves tercier amin, pl. piridin, trietil-amin, stb. Ha ilyen lekötő reagenst alkalmazunk, annak mólaránya a piperazin móljára számított 1 és 5 mól közötti. Ha olyan célterméket kívánunk előállítani, amelynek (I) általános képletében az egyéb szimbólumok megadott általános jelentése mellett R1 jelentése hidroxilcsoport, előnyösen a hidroxilcsoportot a reakció-folyamatban az alábbi módon védjük. A (III) általános képletű piperazin származékkal (IV) általános képletű w-halogén-alkanoil-benzolt - R2, n és X jelentése a már megadott - reagáltatunk, így (V) általános képletű (o-piperazinil-alkanoil-benzol származékot - R2, n és Ar jelentése a már megadott - kapunk, amelyet ezután úgy konvertálunk a kívánt céltermékké, hogy hidrogenolízissel közvetlenül elbontjuk a benzilcsoportot, katalizátorként pl. csontszenes palládiumot alkalmazva. Ha az előállítandó céltermék (I) általános képletében - az egyéb szimbólumok megadott általános jelentése mellett - R1 jelentése hidroxilcsoport és Z jelentése hidroxi-metiléncsoport, akkor az (V) általános képletű vegyület benzilcsoportjának redukcióját végezhetjük a karbonilcsoport redukciójával együtt vagy azt megelőzően. A fentiek szerint alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási anyag előállítása a technika állásából ismert bármely eljárás alkalmazásával történhet, pl. úgy, hogy a megfelelő (IF) képletű vegyületet - R2, n és X jelentése a már megadott és R1 jelentése hidroxilcsoport - benzil-halogeniddel, pl. benzil-bromiddal vagy benzil-kloriddal reagáltatjuk oldószerben, amely lehet pl. víz, rövidszénláncú alkohol, THF, dioxán, DMF, DMSO, stb., kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-alkoxid, nátrium-alkoxid, nátrium-hidrid vagy hasonló szer jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
