193253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-diamino-1,2,4-triazol származékok előállítására
5 6 képletű fenolszármazék - ahol R, és R2 jelentése a fenti - egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel képzett sójával reagáltatva állítjuk elő. A (II) általános képletű hidroxi-származékok - ahol R3 jelentése a fenti - átalakítását a megfelelő (III) általános képletű halbgénszármazékká - ahol R3 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - valamely önmagában ismert módszerrel, előnyösen a megfelelő tionilhalogeniddel a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen magában a tionilhalogenid fölöslegében hajtjuk végre. A (III) általános képletű halogén-származékok - ahol R3 és X jelentése a fenti - reakcióját a (IV) általános képletű fenol-származék alkálifémmel vagy alkáliíöldfémmel képzett sójával - ahol R, és R2 jelentése a fenti - valamely dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban hajtjuk végre. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 3,5-diamino-l,2,4-tiazol-származékok - ahol a képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy R, és R2 a szomszédos nítrogénatommal pírrólidínovagy piperidino-gyűrüt képezhet, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű hidroxí-származékot - ahol a képletben R3 jelentése a fenti - egy halogénező szerrel^előnyösen tionilhalogeniddel, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen magában a tionilhalogenid feleslegében reagáltatunk, a kapott (111) általános képletű halogénszármazékot - ahol a képletben R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - egy (IV) általános képletű fenol-származék - ahol a képletben R, és R2 jelentése a fenti - alkálifém- vagy ajkáliföldfémsójával dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimeil-formamidban reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 3,5-diamino-l,2,4-triazoí-származékból ismert módon valamely gyógyászatilag elfogadható sót képzőnk. A (IV) általános képletű íenolszármazékok - ahol R, és R2 jelentése a fenti - sóját az alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel magában a poláros-aprotikus oldószerben a megfelelő alkálifém vagy alkáliföldfém hidridjével vagy alkoholátjával, előnyösen nátrium-hidriddel képezzük. ' Az eljárás kiindulási anyagait képező (II) általános képletű hidroxi-származékok - ahol R3 jelentése a fenti - valamint a (IV) általános képletű fenol-származékok - ahol R, és R2 jelentése a fenti - szakirodalomból jól ismert, könnyen hozzáférhető vegyületek. A módszer igen nagy előnye, hogy egyszerűen kivitelezhető, nem igényel különös berendezést, kiindulási anyagai ipari méretekben is jól hozzáférhetők. Minthogy az (I) általános képletű vegyületekkel izomer (IX) ál- 4 talános képletű vegyületek - ahol Rb R2 és R3 jelentése a fenti - keletkezésére a találmány szerinti előállítás során nincs mód s a kívánt (I) általános képletű vegyületek szintézise nem lépésenként, hanem két kb. azonos méretű kulcsintermedier szintézisével történik, az eljárás összhozama messze felülmúlja valamennyi eddig ismert eljárás hozamát. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa N5- (3-klórpropil) -1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hidroklorid előállítása 5 g (0,032 mól) N5-(3-hidroxipropil)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamint 15 ml benzolban oldunk. Az így készült oldathoz hűtés és keverés közben 10°C-on 4,2 g (0,035 mól) tionil-klo— ridot csepegtetünk, majd lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Fél óra kevertetés után szilárd kristályok válnak ki, amit szűrünk, majd benzollal mosunk. Ily módon 6,3 g (92,8 %) N5-(3-klórpropil)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hidrokloridot kapunk, amely erősen hidroszkópos, levegőn elíolyosódó, fehér kristályos anyag. Op. 130-132°C (zárt csőben). 2. példa N5-(3-klórpropil)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hidroklorid előállítása Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a benzol-oldószer helyett a reakciót 10,6 ml (0,15 mól) tionilkloridban végezzük el. Ily módon 6,8 g (94,4%) N5-(3-klórpropil) -1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-hidrokloridot kapunk, mely azonos az 1. példában leírt termékkel. 3. példa 1-metil-N5- (3-klórpropil) -1 H-1,2,4-triazol-3,5- -diamin-hidroklorid előállítása Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N5-(3-hidroxipropil) -lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin helyett 8,6 g (0,05 mól) 1-metil-N5-(3-hidroxipropil) - -1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamint használunk, majd a reakcióelegyet lassan 60°C-ra melegítjük, s ezen a hőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ily módon 10,7 g (94,7%) 1-metil-N5- (3-klórpropil) - 1H-1,2,4-tria zol-3,5-diamih-hidrokloridot kapunk, amely 170-172°C- on bomlás közben olvad. 4. példa 1-metil-N5- [3- (3-piperidinmetil-íenoxi) -propíl] -lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin előállítása 1,0 g (0,033 mól) 80%-os nátriumhidrid olajos szuszpenziójának 20 ml absz. dimetilformamidos oldatához lassan 5,7 g (0,03 mól) 3-(1-piperidinil-metil)-fenolt adunk, majd fél órát szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően egy külön lombikban 8,1 g (0,036 mól) 1 -metil-N - (3-klórpropil) -1H-1,2,4-friazol-3,5- -diamin-hidroklorid 15 ml absz. dimetilformamidos oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 3,04 g (0,03 mól) trietilamint 93253 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
