193250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5,11-dihidro-6h-dibenzi(b,e)azepin-6-onok előállítására
193250 50 g (0,12 mól) fenil-lítiumot (20%-os, benzol-éter-keverékben) és 20,5 g (0,096 mól) 4-metil-l-piperazin-ecetsav-butilésztert 200 ml abszolút tetrahidrofuránban reagáltatunk. Így kapjuk 4,2 g (25%) kitermeléssel a dm 5 szerinti vegyületet. A vegyidet a keverékolvadáspont, vékonyréteg-kromatogram és IR-spektrum alapján a 2. példa szerint előállított termékkel azonos. 10 11 9. példa Az 5,11-dihidro-l 1- [ [ ( 1-metiM-piperidinll)-aminoj-karbonil|-6H-dibenz (b, ej azepin-6- on szétválasztása enantiomerjeire. A szétválasztást királis oszloppal végezzük és ehhez kapcsolódott a kapott komponensek tisztítása. Az elválasztáshoz n-hexánt (Nanograde cég), etanolt (Baker cég) és kloroformot (Promochem cég) alkalmaztunk és a következő készülékeket használtuk: Perkin Elmer folyadékkromatográf (III B sorozat), Perkin Elmer spektrofotométer (LC 75), Perkin Elmer írókészülék (561 típus), Spectra Phisics integrátor (I rendszer), Rhexodynmintaadagoló (7125 típus) és 250 /«literes mintavivő. A nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlop (HPLC-oszlop) hossza 250 mm, átmérője 4,6 mm és 5 pm aminopropil-kovasavgélhez kötött (S) -N-3,5-dinitro - benzoil-leucinnal (DNBLeu) töltött. Az enantiomerek preparatív szétválasztásához 200 ml etanolból, 30 pl kloroformból és 300 pl n-hexánból készült oldószerelegy 1 ml-ében oldott kb. 20 g cím szerinti vegyületet alkalmaztunk 4 alkalommal. A cím szerinti vegyület koncentrációja 55-60 pmól volt. A preparatív szétválasztáshoz mozgó fázisként 240 tf rész n-hexán és 30 tf rész etanol elegye, az analitikai szétválasztáshoz 150 tf rész n-hexán, 50 tf rész etanol és 10 tf rész kloroform elegye szolgált. A preparatív szétválasztás a következők voltak: Az anyag koncentrációja befecskendezés oszlopterhelés befecskendezésenként HPLC-működés áramlás sebesség detektálás ( ^a) érzékenység 5 mm/perc paraméterei 55—60 mM 80 pl 1,5 mg anyagig izokratikus 0,8 ml/perc 254 nm 1024X1 papírsebesség A komponenseket a következő módon különítettük el. A detektor kimenetnél távozó oldatot a kívánt csúcsnak az íróberendezésen való ábrázolási ideje alatt lombikban fogtuk fel. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítottuk, majd az egyes mintákat, amelyek azonos anyag frakcióit tartalmazzák, egyesítettük. A bepárláskor először kristályok váltak ki, további bepárlásra azonban olajos termék 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 képződött. Ezt a terméket a következő módon tisztítottuk. Az anyagot néhány csepp etanolban felvettük, hozzáadtunk 500-1 OOOpl n-hexánt és jéggel lehűtöttük. Eldörzsölés és beoltás után az elkülönített frakció kristályai nagy tisztaságban váltak ki. A kristályos szuszpenziót 1 ml-es átvivőpipettával mikrotölcsérben lévő papírszűrőre vittük és az oldószert leszivatással eltávolítottuk. Az így kapott, közel színtelen kristályok kitermelése az A-komponensre 6,5 mg és a B komponensre 13,5 mg. A tisztaság megállapítására végzett HPLC-kontrolvizsgálat azt mutatta, hogy az A komponens 95%-os, a B komponens 99%-os tisztaságú. Az előzőekben megadott összetételű analitikai mozgó fázissal kapott és az 1. ábrán bemutatott analitikai HPLC-kromatogram egyértelműen mutatja a szétválasztás lehetséges voltát. A 2. ábrán bemutatott preparatív HPLC kromatogram alapján, valamint annak a ténynek a figyelembevételével, hogy az oszlop anyagából szennyeződések kerülnek az egyes frakciókba, szükségessé vált az ismereteit tisztítási művelet, a tisztítás a kitermelés 30%-kai csökkentette. Az elkülönített A cs B komponensek HPLC kromatogramjait a 3. és 4. ábrák szemléltetik. A két enantiomer forma abszolút azonosságát igazolja a két izolált A és B komponens tömegspektrumainak különbsége. Az 5. ábrán az A komponens, a 6. ábrán a B komponens tömegspektruma látható. A 7. ábra pedig az 5. és 6. ábra közötti különbségképzést szemlélteti. Amint a 7. ábra alsó részéből látható, egyetlen csúcs sem maradt ki. Ez azt bizonyítja, hogy az A és B komponens megfelel egymásnak és csak azonos molekula enantiomerjei. 10. példa 5,11-Dihidro-11 - [(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-6H-dibenz Jb, e] azepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint, 5,0 g (0,024 mól) 5,1 l-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6-on, és 38 ml (0,06 mól) n-butil-lítium (1,6 mólos, hexánban) 11,9 g (0,048 mól l-metil-4-piperidin-ecetsav-benzilészterrel 100 ml abszolút tetrahidrofuránban végzett reakciójával állítjuk elő. A kitermelés 1,7 g (20%). A vegyület a keverékolvadáspont, vékonyréteg-kromatogram és IR-spektrum alapján az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. Az alábbi példák a gyógyszerészeti felhasználási formák előállítását szemléltetik: I. példa Tabletták 25 mg 5,11 -dihidro-11 - [ [ ( 1 -metiI-4-piperidinil)-amino]-karbonil]-6H-dibenz [b, e) azepin-6-onnal 12 7
