193248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etil-imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193248 Az előző táblázatokban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős módon megvédik a patkány gyomornyálkahártyáját az abszolút etanol lenyelésével kiváltható vérzések és fekélyek képződésétől. Ez a hatás mind parenterális, mind orális úton létrejön, és a vizsgált vegyületekre kapott ED50-értékek a kétféle alkalmazás esetén körülbelül azonosak. Egyébként különösen érdekesnek látszik az a megfigyelés, hogy a fenti hatás a mérgező dózisoktól igen távoleső dózisoknál nyilvánul meg [az LD50 1/20 vagy 1/40 része]. A találmány szerinti vegyületek tromboxán-szintetáz-gátló hatást is mutatnak. Ez a hatás összefügghet a fentebb leírt sejtvédő tulajdon sá gokk a 1. Röviden összefoglalva az újabb munkákat, úgy tűnik, hogy a prosztanoidok meghatározó szerepet játszanak a gyulladás kapilláraktív jelenségeiben. így a fekélyes gyulladások egyes eseteiben a gyomor és a patkóbél szintjén kimutatták a PGE2 és PGI2 (prosztaglandincsoportok) szintézisének csökkenését, melyek a savelválasztást gátló, alkalikus elválasztást serkentő mediátor anyagok és maguk is sejtvédő tulajdonságokkal rendelkeznek. Megfordítva, a TXA2 (tromboxán-A2) hatásai ellentétesek a PGI2 hatásaival. E két típusú prosztanoid közötti arány tehát fontos és akkor kedvező, ha a prosztaglandinok meny-11 nyísége nő és a tromboxánoké csökken. A találmány szerinti vegyületek tromboxán-szintetáz gátlása tehát jelentős és/vagy kiegészíti a sejtvédő hatást. 5 A próbát in vitro hajtottuk végre nyúl mosott vérlemezkéin, Needelman (Proc. Natl. Acad. Sei. 1977, 74, 1716) és Salmon (Cardiovascular Pharmacology of the. Prostaglandins — Raven Press N. Y., 7—22. oldal, 10 1982) munkái alapján. A próbában egyszerre meghatározható a TXB2-színtézis csökkenése és a PGE2-szintézis esetleges fokozódása. így meghatározható a találmány szerinti vegyületeknek a PG/TX arányra kifejtett 15 hatása. A következő táblázatban bemutatott eredményeket ECx% formájában fejeztük ki (EC = hatásos koncentráció), mikromól/liter koncentrációban, amely x%-kal csökkenti a 20 TXB2 szintézisét. A szomszédos oszlopban a + jel azt jelenti, hogy a hatás a PGE2-szintézis fokozódását is előidézi. Ebben a próbában referenciaanyagként 1- -benzil-imidazolt használtunk, mely a tromb- 25 oxán-szintetáz ismert bénítója emberi vérlemezkékinél (Hsin-Hsiung Tai — Barbara Yuan, Biochem, Biophys. Res. Commun. 1978, 80, 236). A találmány szerinti egyes termékek a referenciaanyaggal azonos, vagy an- 30 nál kifejezetten nagyobb aktivitást mutattak, így különösen a JO 1193, 1368, 1367 és 1250 kódjelű vegyület. 12 7. táblázat: 1-8. példák eredményei Vegyület kódjele TXB2 gátlás PGE2 növekedés Vegyület kódjele TXB2 gátlás PGE2 növek. 1A pd., hemimale- CEso% 3,7 + át, JO 1193 1B pd. CE50 % 17,4 + JO 1194 2A pd., hemimale- CE20 % 50 át, JO 1230 2B pd. CE18 % 50 JO 1231 5A pd. CE5o % 50 JO 1333 5B pd. CE20 % 50 JO 1334 6A pd. CE^1 % 50 JO 1331 6B pd. CE50 % 50 JO 1332 7A pd., dikámfor- CE50 % "Cl + szúlfonát, JO 1365 7B pd. CE35 % 100 JO 1364 8A pd. CE5l) % 0,56 . + JO 1368 8B pd. CEso % 2,15 JO 1367 8. táblázat 9-12. példák eredményei Termék kódjele TXB2_gátlás PGE2 növekedés 9. pd., dihemimaleát CE „ jU/ó 4,5 + 10. pd. , J01233 CE50? 13,2 + 11. pd., JO 1366 CE 50/O 11,2 + 12. pd., hemimaleát CE JO 1274 iU/’ Referenciaanyag: 11,3 + 1-benzil-imidazol 13,4
