193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására
193245 14. példa 7-(dietil-tiofoszforil-amino)- 9a- metoxi-mitozán [(BL-6938), (14) képlet] 450 mg (13,5 mmól) mitomicin C-böl, 2,7 mmól nátrium-hidri'dbó'l és 280 mg (1,49 mmól) dietil-tiofoszforil-kloridból kiindulva a terméket az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő. Szilíkagélen (3% CH3OH—CH2CI2) végrehajtott kromatográfiás tisztítás után 39 mg (8%) la-(dietil-tiofoszforil)-7- - (dietii- tiofoszforil-amino) - 9a-metoxi- mitozánt (BL-6934) kapunk: O.p.: 47—49 °C; NMR(piridin-d5, S') :l,24(t,6H,J = 7Hz), 2,31 (d,3H,J= 1Hz), 2,76(m, 1H), 3,14(m,lH), 3,22 (s,3H), 3,55(széles d, 1 H,J = 10Hz), 4,0(dd, 1 H,J = 1, 4Hz), 4,15-4,42 (m,5H), 5,04(t,lH,J = = 11 Hz), 5,40(dd,lH,J = = 11, 4Hz) ; IR(KBr): 3450, 3350, 3210, 1720, 1640, 1625, 1580, 1425, 1320, 1015, 960, 810, 785 cm-1, UV(CH3OH, Ír««) 212, 345, 515 nm; Elemanalízis a C23H36N4O9P2S2 képlet alapján: Számított: C: 43,26; H: 5,68; N: 8,77; Mért: C: 43,29; H: 5,41; N: 8,83; Egy kisebb Rf értékű frakció a kívánt terméket tartalmazza; O.p.: 76—79 °C, termelés 91 mg (14%); NMR (piridin-ris, h ) : l,06-l,32(m,12Hz), 2,28 (d,3H,J = 1Hz), 3,28 ( s, 3H), 3,30-3,76(m,3H), 4,00-4,40 (m,10H), 4,72 ( t, 1H,J = 11Hz), 5,74 (dd,lH,J = 11, 5Hz); IR(KBr): 3450, 3280, 3210, 1715, 1620, 1575, 1425, 1325, 1015, 960, 780 cm-1. Elemanalízis a C19EE7N4O7PS képiét alapján: Számított: C: 46,91; H: 5,60; N: 11,52; ' Mért: C: 47,02; H: 5,53; N: 11,88. 15. példa Nla- (benziloxi-karbonil) -7- (benziloxi-karbonil-amino)-9a-metoxi-mitozán [ (BMY-25072), (15) képlet] 668 mg mitomicin C-hől (2 mmól), 4 mmól nátrium-hidridbó'l és 997 mg (4 mmól) benzil-(N-hídroxi-szukcinimid)-karbonátból kiindulva a 7. példa eljárása szerint állítjuk elő a kívánt terméket. Szilíkagélen (2% CH3OH—CH2C12) végrehajtott kromatográfiás tisztítással 490 mg (41%) kívánt terméket kapunk: O.p.: 68—]Q°C\ NMR (piridin-ds, è ) : 2,09(s,3H), 3,20(s,3H), 3.42-3,60 (m.2H), 3,84 (d,lH,J = 4Hz), 4,08(dd, 1 H.J = 11, 5Hz), 4,32 (d,lH,J= 13Hz), 4,86 (t, 1 H,J = ) 1 Hz), 5,27 (s,2H), 5,36(s,2H), 5,61 (dd,lH,J= 11, 5Hz), 7,24-7,55(m,10H), 10,50 (széles s, 1H); 17 IR(KBr): 3460, 3360, 1725, 1652, 1585, 1495, 1260, 1212, 1177, 1015 cm“1; Elemanalízis a CsiEko^Og képlet alapján: Számított: C: 61,79; H: 5,24; N: 9,63; Mért: C: 61,68, H: 5,02; N: 9,30; Amennyiben az 1 —15. példák bármelyikében a mitomicin C kiindulási anyag helyett Nla-szubsztituált analógot alkalmazunk, a példákban előállított vegyületekkel analóg vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben az (I) általános képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. Az Nla-szubsztituált mitomicin C kiindulási anyagokat Matsui és munkatársai [J. Antibiotics, 21, No.3. 189—198(1968)] által leírt eljárással állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletíí vegyületek, amelyekben az R1 csoport jelentése megegyezik az R7 jelentésével, diszubsztituált reakciótermékek és a korábban leírt példákban megadott módon izolálhatok. Megfelelően megválasztott reakciókörülmények között a diszubsztituált termék aránya megnövelhető. Az NIa-helyzetben acil-csoportot tartalmazó mitomicin C kiindulási anyagok Matsui és munkatársai által a 3,4500,705 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állíthatók elő (bejelentve 1969. jiín. 17.). 16. példa 7-(acetil-amino)-9a-metoxi-la-metil - mitozán [ (BL-6916), (16) képlet] 348 mg (1 mmól) porfiromicinből, 2 mmól nátrium-hidridből és 314 mg (2 mmól) ecetsav N-hidroxi-szukcinimid-észterből kiindulva az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő a terméket. Szilíkagélen (10% CH3OH-CH2CI2) végrehajtott kromatográfiás tisztítás segítségével 40 mg (10%) kívánt terméket kapunk: O.p.: 101 —103 °C-NMR (piridin-ds, é ) : 2,05(s,3H), 2,14(dd,lH, J = 4, 2Hz), 2,23(s,3H), 2,27 (s,3H), 2,52(d,lH, J = 4Hz), 3,16(s,3H), 3,42(dd,lH,J = 13,2Hz), 3,93(dd,lH,J= 12, 4Hz), 4,08 (d,lH,J= 13Hz), 4,74 (t,lH,J = 10Hz), 5,24(dd,lH,J = 10, 4Hz), 10,04 (széles s, 1H) ; IR(KBr) : 3430, 3320, 1700, 1650, 1615, 1575, 1435, 1320, 1245, 1060 cm-'. UV'CH3OH, X-ma.1 221, 245(sh), 329, 515 nm; Elemanalízis a C18H22N4O6 .0,5H2O képlet alapján: Számított: C: 54,13; H: 5,80; N: 13,72; Mért: C: 5%37; H: 5,71; N: 13,88; 17. példa 7 - [ (3-etoxikarbonil-propionil) - amino]- 9a-metoxi-mitozán [ (BL-6920), (17) képlet] 334 mg (1 mmól) mitomicin C-ből, 2 mmól nátrium-hidridből és 486 mg (2 mmól) monoetil-szukcinát-N-hidroxi -szukcinimid- észterből kiindulva az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő a terméket. Alumínium-oxidon 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
