193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására

193245

végrehajtott kromatográfiás tisztítás (2% CH3OH-CH2CI2) segítségével 130 mg (30%) kívánt terméket kapunk: O.p.: 52—55 °C; NMR (piridin-ds, £): l,12(t,3H), 2,08(s,3H),

2,68-3,16(M,6H), 3,22 (s,3H), 3,52(széles d, lH,J=13Hz), 4,00(dd, 1H,J = 10, 4Hz), 4,12 (q,2H,J = 7Hz), 4,16

(d,lH,J = 13Hz), 5,06 (t,lH,J=10Hz), 5,35

(dd,lH,J= 10, 4Hz);

IR(KBr): 3455, 3310, 1720, 1660, 1625, 1580, 1450, 1340, 1300, 1220, 1070 cm-1; UV/CH3OH, aTM«/ 220, 240(sh), 334, 515 nm; Elemanalízis a C20H26N4O7.0,75 H2O képlet alapján:

Számított: C: 52,61; H: 6,19; N: 12,51;

Mért: C: 53,99; H: 5,69; N: 12,12;

18. példa

7- (benzoil-amipo) -9a-metoxi-mitozán [ (BL-6930), (18) képlet]

668 mg mitomicin C-ből (2 mmól), 4 mmól, nátrium-hidridből és 730 mg (3 mmól) (p-nitro-fenil)-benzoátból kiindulva az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő a terméket. Alumínium-oxidon (2% CH3OH-CH2CI2) végrehajtott kromatográfiás tisztítással 150 mg (17%) kívánt terméket kapunk;

O.p.: 129—130 °C; .

NMR (piridin-ds, d): 2,12(s,3H), 2,80(m,

1H), 3,18(m,lH),3,25 (s,3H), 3,54 (széles d,lH,J = 13Hz), 4,01 (dd, 1H,J = 10, 4Hz), 4,23(d,lH,J=13Hz), 5,04(t,lH,J= 10Hz), 5,33 (dd, 1H,J = 10, 4Hz), 10,00 (széles d, 1H);

IR (KBr): 3460, 3360, 3210, 1715, 1660, 1640, 1585, 1480, 1260, 1070 cm-1; UV(CH3OH, W ) 215, 236(sh), 337, 515 nm; Elemanalízis a C22H22N4O6. H20 képlet alapján:

Számított: C: 57,89; H: 5,29; N: 12,27;

Mért: C: 57,71; H: 5,29; N: 12,27;

19. példa

7-[(2-klór-etil-amino-karbonil)- amino] -9a-metoxi-mitozán [(BL-6931), (19) képlet]

334 mg (1 mmól) mitomicin C-ből, 2 mmól nátrium-hidridből és 211 mg (2 mmól) 2- -klór-etil-izocianátból kiindulva a 10. példa eljárása szerint állítjuk elő a terméket. Alumínium-oxidon végrehajtott kromatográfiás elválasztással (3% CH30H-CH2C12) 50 mg (11%) kívánt terméket kapunk;

O.p.: 118—120 °C;

NMR (piridin-ds, £): 2,30(s,3H), 2,73(m,

1H), 3,13(m,lH), 3,20 (s,3H), 3,64 (széles d, lH,J=13Hz), 3,80(m, 4H), 3,96(dd, 1H,J = = 10, 4Hz), 4,23(d,lH,

19

J = 13Hz), 5,02 (t,lH,

J = 10Hz), 5,28(dd,

1H,J = 10, 4Hz), 7,80

(széles s,lH), 8,46

(széles

IR(KBr) 3410, 3300, 1720, 1620, 1560, 1440, 1330, 1220, 1055 cm“1;

UV(CH3OH, A««) 218, 238(sh), .296, 345, 520 nm;

Elemanalízis a CisH^ClNsOs. 0,5H2O képlet alapján:

Számított: C: 48,16; H: 5,16; N: 15,60;

Mért: C: 48,21; H: 5,16; N: 15,27;

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (3—8 szénatomos cikloalkil)-amino-karbonil- vagy 7—10 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoport, és

R7 jelentése (IV), (VI), (VIII), (XI) vagy (XV) általános képletű csoport, ahol

Ra jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, »A« csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 7—10 szénatomos fenil-alkil- vagy 3—8 szénatomos cíkloalkilcsoport,

Rb jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 7—10 szénatomos fenil- alkil-csoport,

»A« jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a mitomicin C-t vagy annak N1-( 1—4 szénatomos)-alkil-származékát 1—2 mólekvivalens mennyiségű (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII) vagy (XXVlI) általános képletű, ahol az általános képletben

X jelentése könnyen lehasadó csoport, előnyösen halogénatom, p-nitrofenil-oxi-csoport vagy szukcinimid-oxi-csoport és

Ra és Rb jelentése a fent megadott, acilezőszerrel reagáltatjuk aprotikus poláros,

szerves oldószerben, —60 °C----[-25 °C közötti

hőmérsékleten, és kívánt esetben elválasztjuk a mono- és diacil-ezármazékokat.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mitomicin C-t dimetil-'formamidban 1,0—1,5 mólekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel reagáltatjuk, és így a mitomicin C anionos formáját állítjuk elő, majd ezt 1—2 mólekvivalens (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII) vagy (XXVII) általános

20

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65