193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására

193245

(d,lH,J = 4Hz), 3,22 (s, 3H), 3,53(dd,lH,J= 12, 2Hz), 3,94(dd,lH,J = 10, 5Hz), 4,12(szept.,lH,J =

= 6Hz), 4,24 (d, 1 H, J =

= 12Hz), 4.75(t,lH,J =

= 10Hz), 5,26(dd, 1H, J=10, 5Hz), 7,80(d,lH,

J = 7Hz), 8,46(s,lH).

ÍR (KBr) : 3340, 3300, 1700, 1630, 1455, 1320, 1215, 1050 cm-1.

UV(CH3OH, l««) 219, 238(sh), 348, 520nm. Elemanalízis a C19H25N5O6 - 0,75H2O képlet alapján:

Számított: C: 52,71; H: 5,99; N: 16,17;

Mért: C: 53,01; H: 6,03; N: 15,86;

Egy nagyobb Rf értékű frakció az la-(izopropil-amíno-karbonil) - [ (izopropil- amino-karbonil) -amino] -9a-metoxi-mitozánt tartalmazza: 120 mg (24%);

NMR(piridin-d5, Ô): l,20(m,12H), 2,22(s,

3H), 3,17(s,3H), 3,40

(m,lH), 3,53(dd,lH,J = = 12,2Hz), 3,78-4,30(m, 3H), 3,87(d,lH,J = 4Hz), 4,16 (d,l H, J = 12Hz), 4,78(t, 1 H,J = 10Hz), 5,30 (dd, 1 H,J = 10, 4Hz), 7,86 (d,lH,J = 7Hz), 8,40

(s,lH), 8,53(d,lH,J =

= 7Hz) ;

11. példa

7- [ (ciklohexil-amino -karbonil)-amino] -9a-metoxi-mitozán [(BMY-6936), (11) képlet] 334 mg (1 mmól) mitomicin C-böl, 96 mg (2 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 250 mg (2 mmól) ciklohexil-izocianátból kiindulva a 10. példa eljárása szerint állítjuk elő a kívánt terméket. Termelés 100 mg (22%); O.p.: 138—140 °C; NMR(piridin-d5, <f): l,06-l,72(m,10H), 1,96- -2,15(m,lH), 2,26(s,3H), 2,75(széles d,lH,J = = 4Hz), 3,12(d,lH,J = = 4Hz), 3,22(s,3H),

3,56 (d, 1H, J=13Hz), 3,95(dd,lH,J = 12, 5Hz), 4,27 (d,lH, J = 13Hz), 5,00(t, 1 H,J = 13Hz), 5,28 (dd, 1H, J = —12, 5Hz), 7,88(d,lH,J = 8Hz), 8,52 (s,lH);

IR(KBr): 3380, 1710, 1695, 1675, 1585, 1535, 1340, 1220, 1070 cm“1.

UV(CH3OH Ama) 218, 236(sh), 348, 520 nm. Elemanalízis a C22H29N5O6,0,75H2O képlet alapján:

Számított: C: 55,86; H: 6,50; N: 14,81;

Mért: C: 55,83; H: 6,22; N: 14,44.

Egy nagyobb Rf értékű frakció 70 mg (14%) la -(ciklohexil -amino -karbonil)-7-[(ciklohexil-amino-karbonil) -amino] -9a-metoxi-mitozánt tartalmaz

NMR(piridin-d5,£): l,l-l,7(m,20H), 1,9-2,2

(m,2H), 2,28(s,3H),

15

3,19(s,3H), 3,42(m,lH), 3,54(dd,l H,J — 13, 2Hz), 3,86(d,lH,J = 5Hz), 3,94 (dd,!H,J= 11, 5Hz), 4,14 (d,IH,J= 13Hz), 4,78

(t, 1 H,J = 11 Hz), 5,33(dd, IH,J= 11, 5Hz), 7,94(d, lH,J = 7Hz), 8,50(s,lH), 8,64 (d,lH,J = 7Hz) ;

12. példa

7-[ (benzil-amino-karbonil)-amino] -9a- metoxi-mitozán [(BL-6955), (12) képlet]

668 mg (2 mmól) mitomicin C-böl, 192 mg (4 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 536 mg (4 mmól) benzil-izocianátból kiindulva a 10. példa eljárása szerint állítjuk elő a kívánt terméket. Termelés 110 mg (12%); O.p.: 145—147°C; NMR(piridin-d5, S) : 2,24(x,3H), 2,74(m,lH), 3,12(d,lH,J = 5Hz), 3,23 (s,3H), 3,55(dd,lH,J = = 13, 2Hz), 3,96(dd,lH, J=10, 5Hz), 4,24(d,J = = 13Hz), 4,68(d,2H,J = = 6Hz), 5,05 (t, 1 H,J =

= 10Hz), 5,27(dd,lH,J = = 10, 5Hz), 7,2-7,7 (m, 5H), 8,5<8,7(m,2H);

IR(KBr): 3310, 1700, 1650, 1620, 1565, 1475, 1340, 1212, 1067 cm“1;

UV(CH3OH,lwlx) 217, 240(sh), 346, 515 nm; Elemanalízis a C23H25N5O6 képlet alapján: Számított: C: 58,53; H: 5,45; N: 14,84;

Mért: C: 58,93; H: 5,45; N: 14,14.

16

13. példa

7-(ciklopropán-karboniI-amino)- 9a- metoxi-mitozán [(BL-6906), (13) képlet]

668 mg (2 mmól) mitomicin C-böl, 4 mmól nátrium-hidridből és 370 mg (2 mmól) ciklopropán-karbonsav-N-hidroxi -szukcinimid-észterből kiindulva az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő a kívánt terméket. Szilikagélen (2% CH3OH—CH2Cl2) végrehajtott kromatográfiás tisztítással 60 mg (8%) kívánt anyagot kapunk: O.p.: 102—104 °C.

NMR (piridin-ds, <T ) : 0,70-0,84(m,2H), 1,00--l,25(m,2H), 2,04 (s,

3H), 2,10(m,lH), 2,85 (m,lH), 3,12(m,lH),

3,23(s,3H), 3,51 (széles d, 1H,J= 11Hz), 3,99

(dd,lH,J = 10, 4Hz), 4,19 (d,lH,J = 11Hz), 5,03

(t, 1 H,J = 10Hz), 5,31

(dd, 1H, J = 10, 4Hz), 10,17(széles s, 1H) :

IR(KBr) : 3420, 3320, 1700, 1580, 1430, 1330, 1210, 1056 cm-1;

UV(CH3OH, 220, 330, 510,

Elemanalízis a C19H22N4O6.0,75H2O képlet alapján:

Számított: C: 55,00; H: 5,59; N: 13,50:

Mért: C: 55,16; H: 5,88; N: 12,86;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9